The Pan-African Natural Products Library compounds oleanolic acid, poinsettifolin B, and rhuschalcone III disrupt SARS-CoV-2 Spike-host ACE2 interactions and SARS-CoV-2 replication
Lo screening della Pan-African Natural Products Library ha identificato tre composti — acido oleanolico, poinsettifolin B e rhuschalcone III — che interrompono selettivamente le interazioni Spike-ACE2 di SARS-CoV-2 e inibiscono la replicazione virale, offrendo promettenti lead antivirali per contesti con risorse limitate.
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I virus sono maestri del travestimento e dell'intrusione, ma non possono infettare una cellula umana senza prima trovare una porta specifica su cui bussare. Per il virus che causa il COVID-19, quella porta è una proteina sulla superficie delle nostre cellule chiamata ACE2. Il virus trasporta una chiave, la proteina spike, che deve incastrarsi perfettamente in questa porta per ottenere l'accesso. Se gli scienziati riuscissero a trovare una sostanza in grado di bloccare quella serratura o ostruire la chiave, potrebbero fermare l'infezione prima che abbia inizio. Questa è la logica alla base della ricerca di nuovi farmaci antivirali, un compito che diventa ancora più urgente nelle regioni in cui l'accesso ai vaccini e ai trattamenti moderni è inconsistente. La natura è da tempo una fonte di tali medicinali, offrendo una vasta biblioteca di composti chimici prodotti dalle piante per difendersi da parassiti e malattie. I ricercatori spesso guardano a queste difese naturali per trovare indizi su come proteggere l'uomo, rivolgendosi alla ricca biodiversità del continente africano per trovare nuovi modi per combattere gli invasori virali.
Un team di scienziati si è messo in viaggio per esplorare questo potenziale testando una collezione specifica nota come la pan-African Natural Products Library. Questa biblioteca contiene oltre 500 composti chimici puri estratti da piante medicinali presenti in tutta l'Africa. I ricercatori volevano vedere se una di queste sostanze naturali potesse interferire con la capacità del virus di attaccarsi alle cellule umane. Si sono concentrati sul momento in cui la proteina spike virale tenta di legarsi al recettore ACE2, un passaggio critico che permette al virus di entrare nella cellula e iniziare a replicarsi. Per testare questo, hanno mescolato la proteina spike virale e la proteina del recettore umano in una capsula di Petri, insieme a piccole quantità di composti vegetali. Se un composto avesse funzionato, avrebbe impedito alle due proteine di attaccarsi, un risultato che poteva essere misurato attraverso un cambiamento nella luce emessa dalla miscela.
Da centinaia di composti testati, tre si sono distinti come particolarmente efficaci nel rompere la connessione tra il virus e la cellula. Questi erano l'acido oleanolico, la poinsettifolina B e la rhuschalcone III. L'acido oleanolico è un tipo di composto presente in molti frutti e piante, mentre la poinsettifolina B proviene da un'erba nativa delle foreste di Camerun e Gabon, e la rhuschalcone III è derivata dalla corteccia radicale di un arbusto usato in Sudafrica per trattare le convulsioni. I ricercatori hanno scoperto che queste tre sostanze impedivano alla proteina virale di legarsi al recettore umano a concentrazioni molto basse, specificamente tra 0,5 e 2,4 micromolari. Fondamentalmente, hanno testato questi composti contro una coppia diversa e non correlata di proteine utilizzate dal sistema immunitario per comunicare, e hanno scoperto che i compoli chimici vegetali non interferivano con quel processo. Ciò suggerisce che i composti siano selettivi, mirando specificamente al virus senza interrompere altre funzioni biologiche essenziali.
Il team si è poi spostato oltre i test di interazione proteica per vedere se questi composti potessero effettivamente fermare il virus dal moltiplicarsi all'interno di cellule viventi. Hanno infettato una linea di cellule renali di scimmia con il virus e aggiunto i composti vegetali per vedere se le cellule sopravvivevano. L'acido oleanolico e la rhuschalcone III hanno entrambi mostrato la capacità di ridurre la quantità di virus prodotta dalle cellule senza uccidere le cellule stesse a dosi basse. La poinsettifolina B, tuttavia, non ha impedito al virus di replicarsi in questo test, nonostante fosse efficace nel bloccare il legame proteico iniziale. I ricercatori hanno notato che, sebbene l'acido oleanolico fosse efficace, diventava tossico per le cellule a dosi più elevate, limitandone l'uso. La rhuschalcone III ha mostrato una capacità più costante, seppur più debole, di inibire il virus senza causare danni immediati alle cellule alle concentrazioni testate.
Per capire come funzionassero queste molecole, i ricercatori hanno utilizzato modelli informatici per visualizzare come potrebbero incastrarsi nello spazio in cui la spike virale e il recettore umano si incontrano. Queste simulazioni hanno mostato che tutti e tre i composti interagiscono con parti specifiche delle proteine che sono cruciali per l'attacco del virus. I modelli hanno suggerito che i composti si inseriscono nel sito di legame attraverso una combinazione di forma fisica e attrazione chimica, con la forma delle molecole che gioca un ruolo fondamentale. Interessantemente, i modelli informatici hanno indicato che l'acido oleanolico si lega a parti della proteina virale che sono rimaste invariate attraverso le diverse varianti del virus, inclusa la variante altamente mutata Omicron. Ciò suggerisce che l'acido oleanolico potrebbe rimanere efficace anche quando il virus cambia nel tempo. Al contrario, gli altri due composti interagiscono con parti della proteina che sono mutate nelle nuove varianti, il che potrebbe renderli meno efficaci contro i futuri ceppi, sebbene ciò non sia ancora stato testato in laboratorio.
Lo studio ha anche esaminato se piccole modifiche alla struttura della rhuschalcone III potessero renderla un inibitore ancora migliore. Utilizzando programmi informatici per generare migliaia di molecole simili, i ricercatori hanno identificato diversi nuovi candidati che sembravano legarsi ancora più strettamente al complesso virus-recettore rispetto al composto originale. Queste simulazioni hanno suggerito che l'aggiustamento della struttura chimica potrebbe migliorare la capacità del farmaco di bloccare il virus. Sebbene queste nuove molecole esistano solo come modelli informatici in questa fase, esse offrono una tabella di marcia per i chimici per progettare versioni migliori dei composti naturali. Il lavoro evidenzia come le piante medicinali dell'Africa possiedano un serbatoio di diversità chimica che può essere sfruttato per trovare nuovi strumenti contro le malattie virali, fornendo una potenziale fonte di trattamento che potrebbe essere sviluppata localmente per le comunità che ne hanno più bisogno.
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