Early changes in 18F-FDG PET following nivolumab (nivo), and ipilimumab- nivolumab (ipi nivo) and predicting outcome in patients with metastatic renal cancer

عندما ينتشر سرطان الكلى المتقدم إلى أجزاء أخرى من الجسم، يلجأ الأطباء غالباً إلى نوع قوي من العلاج يسمى العلاج المناعي. وبدلاً من مهاجمة السرطان مباشرة بالسموم أو الإشعاع، يقوم هذا النهج بإيقاظ الجهاز المناعي للمريض، وتدريبه على التعرف على الخلايا المارقة وتدميرها. ومع ذلك، لا يزال هناك تحدٍ كبير قائم: لا توجد طريقة موثوقة لمعرفة ما إذا كان هذا العلاج فعالاً بسرعة. فالفحوصات القياسية تركز على حجم الأورم، لكن الخلايا المناعية يمكن أن تسبب تورماً والتهاباً يجعل الورم يبدو أكبر مما هو عليه في الواقع قبل أن يتقلص فعلياً. وهذا يخلق صورة مربكة حيث قد يكون المريض في حالة تحسن بينما تشير الصور إلى أنه يزداد سوءاً. لطالما تساءل العلماء عما إذا كان بإمكانهم رصد هذه العلامات المبكرة لرد فعل الجهاز المناعي، ربما من خلال رؤية طفرة مؤقتة في النشاط تشير إلى أن العلاج بدأ يؤتي ثماره.

قام فريق من الباحثين في مستشفيات لانكشاير التعليمية في المملكة المتحدة بالتحقيق في هذا الاحتمال باستخدام نوع خاص من الكاميرات يسمى ماسح PET (التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني). تكتشف هذه الآلة سكراً مشعاً تستهلكه الخلايا السليمة والخلايا السرطانية على حد سواء، ولكن الخلايا السرطانية تستهلك منه كميات أكبر بكثير. وعندما يضيء الماسح، فإنه يظهر الأماكن التي تكون فيها الخلايا أكثر نشاطاً. ركز الباحثون على المرضى المصابين بسرطان الكلى النقيلي، مما يعني أن المرض قد انتشر من الكلية إلى أعضاء أخرى. أرادوا معرفة ما يحدث بعد أسبوعين فقط من بدء المرضى في تلقي العلاج المناعي. كانت الفكرة هي أنه إذا كان الجهاز المناعي يهاجم السرطان بنجاح، فقد يندفع إلى مواقع الأورام، مسبباً طفرة مؤقتة في النشاط يمكن للماسح رصدها. هذه الظاهرة، المعروفة باسم "التوهج" (flare)، يمكن أن تعمل كعلامة إنذار مبكر على أن العلاج فعال، مما يسمح للأطباء بتجنب الاستمرار في علاجات غير مجدية تسبب آثاراً جانبية فقط.

شملت الدراسة ثلاثين مريضاً كانوا على وشك بدء العلاج. تلقى عشرة منهم مزيجاً من عقارين للمناعة كخط دفاع أول، بينما تلقى العشرين الآخرون عقاراً واحداً كعلاج خط ثانٍ بعد فشل الخيارات الأخرى. وقبل البدء في تناول الدواء، خضع كل مريض لفحص PET لتحديد مستوى أساسي. وبعد أسبوعين، وبعد تلقي الجرعات الأولى، عادوا لإجراء فحص آخر. قام الباحثون بقياس مستويات النشاط في الأورام بعناقة، بحثاً عن أي تغييرات قد تحدث في مثل هذا الوقت القصير. وجدوا أن الأورام لم تكن متجانسة؛ فداخل المريض الواحد، أظهرت بقع مختلفة من السرطان مستويات متفاوتة من النشاط. جعل هذا مهمة تتبع التغييرات معقدة، حيث اضطر الباحثون إلى مقارنة بقع محددة قبل وبعد العلاج.

كشفت النتائج عن نمط مثير للاهتمام. ففي كثير من الحالات، لم تتقلص الأورام على الفور؛ بل أصبحت أكثر نشاطاً. بالنسبة لأولئك الذين تلقوا العقار المنفرد، أظهر ثمانية من أصل خمسة عشر مريضاً زيادة كبيرة في النشاط في أورامهم بعد أسبوعين فقط من بدء العلاج. أما بالنسبة لمن تلقوا العلاج المزدوج، فقد أظهر خمسة من أصل تسعة مرضى طفرة مماثلة. حدثت هذه الزيادة، أو التوهج، لأن الخلاما المناعية تدفقت إلى موقع الورم واستهلكت السكر المشع، مما جعل المسح يضيء. لاحظ الباحثون أن هذا التوهج لم يكن عشوائياً؛ بل كان يميل للحدوث لدى المرضى الذين سيستجيبون جيداً للعلاج في نهاية المطاف. ومن بين المرضى الذين توقف نمو أورامهم أو تقلصت، شهدت الأغلبية هذا الارتفاع المبكر في النشاط. وفي الواقع، فإن المريضين اللذين حققا اختفاءً كاملاً للسرطان، شهدا توهجات كبيرة جداً، حيث قفزت مستويات النشاط بأكثر من خمسين بالمائة.

وعلى الرغم من هذه العلامات المشجعة، سلطت الدراسة الضوء أيضاً على حدود ما يمكن استنتاجه من مجموعة صغيرة كهذه. فبينما كان هناك اتجاه واضح يشير إلى أن التوهج الأكبر غالباً ما يعني نتيجة أفضل، إلا أن الأرقام لم تكن كبيرة بما يكفي لإثبات هذه العلاقة بيقين مطلق. وجد الباحثون أن حجم الورم قبل بدء العلاج لم يتنبأ بمن سيستجيب للأدوقاء. علاوة على ذلك، عندما نظروا إلى المرضى الذين صغر حجم أورامهم، لم يجدوا نمطاً ثابتاً يسمح لهم باستخدام انخفاض النشاط كعلامة موثوقة للنجاح. أشارت البيانات إلى أن الزيادة المؤقتة في النشاط هي مؤشر أكثر واعداً من الانخفاض، لكن الأدلة تظل توحي بالاستنتاج أكثر من كونها حاسمة.

كما كشفت الدراسة عن شيء غير متوقع بخصوص الآثار الجانبية لهذا العلاج. ففي حالتين، أصبح الجهاز المناعي نشطاً للغاية لدرجة أنه هاجم أنسجة طبيعية سليمة. أصيب أحد المرضى بفرط في نشاط الغدة الدرقية، بينما عانى آخر من تفاعل في العقد اللمفاوية في الصدر. أظهرت هذه الأحداث أيضاً توهجات في فحوصات PET، مما يثير إمكانية أن تساعد تقنية التصوير هذه يوماً ما في رصد الآثار الجانبية الخطيرة قبل أن تصبح شديدة. وأشار الباحثون إلى أنه بينما كانت نتائجهم هي الأولى التي تظهر هذا النوع المحدد من التوهج لدى مرضى سرطان الكلى، إلا أن الدراسة كانت صغيرة جداً لتغيير الممارسة الطبية فوراً. وشددوا على الحاجة إلى دراسات أكبر لتأكيد ما إذا كان هذا الارتفاع المبكر في النشاط يمكنه توجيه قرارات العلاج بشكل موثوق. وفي الوقت الحالي، تقدم هذه الأعمال لمحة عن المعركة الديناميكية والمعقدة بين الجهاز المناعي والسرطان، مظهرة أن أول علامة للنصر قد تبدو أحياناً كتكثيف مؤقت للقتال.