Fasudil reduces airway smooth muscle contractility and lung resistance in ex vivo sheep lungs

हमारे फेफड़ों के भीतर की वायुमार्ग (airways) मांसपेशियों की एक परत से ढके होते हैं जो एक लचीली अंगूठी की तरह कार्य करती है, जो हवा के प्रवाह को नियंत्रित करने के लिए कसने या ढीला होने में सक्षम होती है। एक स्वस्थ व्यक्ति में, यह मांसपेशी हवा को अंदर और बाहर आने देने के लिए शिथिल (relax) हो जाती है। हालांकि, अस्थमा जैसी स्थितियों में, ये मांसपेशियां अत्यधिक सक्रिय हो सकती हैं, जिससे वायुमार्ग सिकुड़ जाता है और सांस लेना कठिन हो जाता है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि इन मांसपेशी कोशिकाओं के भीतर एक विशिष्ट रासायनिक मार्ग, जिसमें रो-काइनेज (Rho-kinase) नामक प्रोटीन शामिल है, एक स्विच की तरह कार्य करता है जो मांसपेशी को संकुचित होने और कसकर रहने का निर्देश देता है। यदि यह स्विच "ऑन" स्थिति में फंस जाता है, तो वायुमार्ग संकुचित ही रहता है। जबकि शोधकर्ताओं ने पाया है कि इस स्विच को रोकने से मांसपेशी शिथिल हो जाती है, लेकिन हमारे ज्ञान में एक कमी रही है: अधिकांश प्रमाण चूहों जैसे छोटे जानवरों से आते हैं, जिनके फेफड़े मानव फेफड़ों की तुलना में आकार और संरचना में बहुत भिन्न होते हैं। यह वास्तव में जानने के लिए कि क्या कोई दवा लोगों के लिए काम कर सकती है, इसे एक बड़े पशु मॉडल में परीक्षण किया जाना चाहिए जो मानव श्वसन प्रणाली के अधिक समान हो।

वैंकूवर में सेंट पॉल्स अस्पताल के शोधकर्ताओं की एक टीम ने भेड़ के फेफड़ों पर फासुडिल (fasudil) नामक दवा का परीक्षण करके इस अंतर को पाटने का निर्णय लिया। फासुडिल जापान और चीन में मस्तिष्क की रक्त वाहिकाओं से जुड़ी एक अलग स्थिति के इलाज के लिए पहले से ही स्वीकृत और व्यापक रूप से उपयोग की जाती है, इसलिए इसकी सुरक्षा प्रोफ़ाइल स्थापित है। शोधकर्ता यह देखना चाहते थे कि क्या इस मौजूदा दवा का उपयोग एक बड़े, जीवित फेफड़े के मॉडल में वायुमार्ग की मांसपेशियों को शिथिल करके अस्थमा के इलाज के लिए किया जा सकता है। उन्होंने ताजे निकाले गए भेड़ के फेफड़ों और श्वास नलिकाओं (tracheas) के साथ काम किया, और ऊतकों को प्रयोगशाला के वातावरण में जीवित रखा जो शरीर के तापमान और रासायनिक वातावरण की नकल करता था। उनका लक्ष्य दोहरा था: पहला, यह समझना कि दवा आणविक स्तर पर मांसपेशी को कैसे शिथिल करती है, और दूसरा, यह देखना कि क्या वे इसे नेबुलाइज़र के माध्यम से प्रभावी ढंग से वितरित कर सकते हैं, जो मानव अस्थमा इनहेलर में उपयोग किए जाने वाले समान मिस्टिंग डिवाइस (misting device) जैसा है।

अपने अन्वेषण के पहले भाग में, शोधकर्ताओं ने भेड़ की श्वास नली से मांसपेशियों की पट्टियाँ लीं और उन्हें पोषक तत्वों से भरपूर तरल के घोल में रखा। उन्होंने मांसपेशियों की पट्टियों को कसकर सिकोड़ने के लिए एक रसायन का उपयोग किया, जो एक गंभीर अस्थमा हमले का अनुकरण करता है। एक बार जब मांसपेशी पूरी तरह से सिकुड़ गई, तो उन्होंने उसमें बढ़ती मात्रा में फासुडिल मिलाया। उन्होंने देखा कि दवा एक ताले को खोलने वाली चाबी की तरह काम करती थी: जैसे-जैसे फासुडिल की सांद्रता बढ़ी, मांसपेशी की पट्टियाँ धीरे-धीरे शिथिल होने लगीं। टीम ने पाया कि दवा अत्यधिक प्रभावी थी, जिसने संकुचन के बल को एक अनुमानित तरीके से कम किया। इस शिथिलता के तंत्र को समझने के लिए, उन्होंने मांसपेशी कोशिकाओं के भीतर एक विशिष्ट प्रोटीन जिसे मायोसिन लाइट चेन (myosin light chain) कहा जाता है, का अध्ययन किया। यह प्रोटीन एक आणविक स्विच की तरह कार्य करता है; जब यह फॉस्फोराइलेटेड (phosphorylated) होता है, यानी इसमें एक छोटा रासायनिक टैग लगा होता है, तो मांसपेशी संकुचित होती है। जब यह टैग हटा दिया जाता है, तो मांसपेशी शिथिल हो जाती है। शोधकर्ताओं ने प्रोटीन पर इस टैग की मात्रा को मापा और पाया कि फासुडिल ने टैग को हटा दिया, जिससे मांसपेशी वापस शिथिल अवस्था में आ गई। इस रासायनिक टैग की कमी मांसपेशी के बल में आई कमी से लगभग पूरी तरह मेल खाती थी, जो यह सुझाव देता है कि दवा मुख्य रूप से इस विशिष्ट स्विच को बंद करके काम करती है।

अध्ययन फिर पूरे भेड़ के फेफड़ों का उपयोग करके एक अधिक जटिल परीक्षण की ओर बढ़ा। शोधकर्ताओं ने एक पूरे फेफड़े को एक सीलबंद कक्ष में रखा और उसे एक मशीन से जोड़ा जो उसके लिए सांस ले सकती थी, जो हवा को अंदर और बाहर धकेलती थी। उन्होंने एक ऐसी स्थिति बनाई जहाँ फेफड़ा बहुत छोटी सांसें ले रहा था और बिना गहरी सांस लिए, जो एक ऐसी स्थिति है जो समय के साथ वायुमार्ग को धीरे-धीरे खुद ही कसने का कारण बनती है। नियंत्रण समूह (control group) में, जहाँ फेफड़ा केवल एक सादे मिस्ट (mist) के साथ सांस ले रहा था, वायु प्रवाह के प्रति प्रतिरोध लगातार बढ़ गया, और फेफड़ा सख्त हो गया, जो अस्थमा के बढ़ते हमले की नकल करता है। हालांकि, जब शोधकर्ताओं ने इस उथली सांस लेने की अवधि से पहले फेफड़े में फासुडिल का नेबुलाइजेशन किया, तो वायुमार्ग खुले रहे। दवा ने वायुमार्ग के प्राकृतिक संकुचन को रोका, जिससे फेफड़ा लचीला और वायुमार्ग साफ रहा। यह प्रभाव तब भी देखा गया जब दवा को मिस्ट के रूप में दिया गया, जिससे यह सिद्ध हुआ कि यह दवा रक्तप्रवाह में इंजेक्ट किए बिना उन गहरे, संकीर्ण वायुमार्गों तक प्रभावी ढंग से पहुँच सकती है जहाँ इसकी सबसे अधिक आवश्यकता होती है।

परिणाम बताते हैं कि फासुडिल वायुमार्ग की मांसपेशियों को शिथिल करने और उन्हें बंद होने से रोकने के लिए एक शक्तिशाली उपकरण है, जो संकुचन का कारण बनने वाले रासायनिक संकेत को बंद करने के स्पष्ट और प्रत्यक्ष तंत्र के माध्यम से कार्य करता है। चूंकि यह दवा पहले से ही मनुष्यों के लिए सुरक्षित मानी जाती थी और क्योंकि यह एक बड़े पशु मॉडल में प्रभावी ढंग से काम करती है जो मानव फेफड़ों की यांत्रिकी के समान है, इसलिए ये निष्कर्ष अस्थमा के रोगियों में इसके परीक्षण पर विचार करने का एक मजबूत आधार प्रदान करते हैं। अध्ययन ने अस्थमा को ठीक करने या पूरी बीमारी को हल करने का दावा नहीं किया, बल्कि इसने ठोस प्रमाण दिया कि रक्त वाहिका संबंधी समस्याओं के लिए उपयोग की जाने वाली दवा का उपयोग फेफड़ों को आसानी से सांस लेने में मदद करने के लिए किया जा सकता है। यह दिखाकर कि दवा एक बड़े, यथार्थवादी फेफड़े के मॉडल में काम करती है और यह भी समझाकर कि यह वास्तव में मांसपेशी को कैसे शिथिल करती है, शोधकर्ताओं ने भविष्य के नैदानिक परीक्षणों (clinical trials) के लिए एक ठोस आधार तैयार किया है जो रोगियों के लिए उपचार का एक नया विकल्प ला सकते हैं।