Fasudil reduces airway smooth muscle contractility and lung resistance in ex vivo sheep lungs
本研究表明，雾化法苏地尔通过抑制肌球蛋白轻链磷酸化，有效降低了离体绵羊肺的气道平滑肌收缩性和肺阻力，从而支持了其作为人类哮喘治疗药物进行重新定位的潜力。
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我们肺部的气道内壁有一层肌肉，它像一个灵活的环，能够通过收缩或舒张来控制空气的流动。在健康的人身上，这块肌肉会放松，让空气自由地进出。然而，在哮喘等疾病中，这些肌肉可能会变得过度活跃，挤压气道使其关闭，从而导致呼吸困难。科学家们早已发现，这些肌肉细胞内部存在一条特定的化学通路，涉及一种被称为 Rho 激酶（Rho-kinase）的蛋白质，它就像一个开关，指示肌肉收缩并保持紧绷。如果这个开关被卡在了“开启”位置，气道就会持续收缩。虽然研究人员已经发现阻断这个开关可以使肌肉放松，但仍存在知识空白：大多数证据来自像小鼠这样微小的动物，而它们的肺部在大小和结构上与人类肺部截然不同。为了真正了解一种药物是否对人类有效，必须在一种更接近人类呼吸系统的类大型动物模型中进行测试。
温哥华圣保罗医院的一个研究小组决定通过在绵羊肺上测试一种名为法苏地尔（fasudil）的药物来填补这一空白。法苏地尔已被批准并广泛用于日本和中国治疗一种涉及脑血管的不同疾病，因此其安全性记录已得到充分证实。研究人员希望看看这种现有的药物能否通过重新定位用途，通过放松气道肌肉来治疗哮喘，并使用大型、活体动物模型。他们使用了新鲜取出的绵羊肺和气管，并在一个模拟人体温度和化学环境的实验室环境中保持组织的活性。他们的目标有两个：首先，从分子水平上精确理解该药物是如何使肌肉放松的；其次，观察他们是否能通过雾化器（即人类哮喘吸入器所使用的那种喷雾装置）有效地给药。
在调查的第一部分，研究人员从绵羊的气管中取出肌肉条，将其放入营养丰富的液体浴中。他们使用一种化学物质强制肌肉条紧缩，以模拟严重的哮喘发作。一旦肌肉完全收缩，他们就加入逐渐增加剂量的法苏地尔。他们观察到，这种药物的作用就像一把钥匙转动并关上了锁：随着法苏地尔浓度的升高，肌肉条逐渐放松。团队发现，该药物非常有效，它以一种可预测的方式降低了收缩力。为了理解这种放松背后的机制，他们观察了肌肉细胞内部一种名为肌球蛋白轻链（myosin light chain）的特定蛋白质。这种蛋白质就像一个分子开关；当它被磷酸化（即附着了一个小的化学标签）时，肌肉就会收缩。当这个标签被移除时，肌肉就会放松。研究人员测量了该蛋白质上这种标签的数量，发现法苏地ль移除了这个标签，使肌肉恢复到放松状态。这种化学标签的减少与肌肉力量的减弱几乎完美契合，这表明该药物主要通过关闭这个特定的开关来发挥作用。
随后，研究转向了一个使用完整绵羊肺进行的更复杂的测试。研究人员将一只肺放入一个密封腔室内，并连接到一台可以代替它呼吸的机器上，通过推动空气进出进行操作。他们设定了一个场景，即让肺进行非常浅的呼吸且没有深吸气，这种情况已知会导致气道随着时间的推移逐渐自行收缩。在对照组中，当肺只呼吸普通雾气时，气流阻力稳步增加，肺部变得越来越僵硬，模拟了哮喘发作恶化的过程。然而，当研究人员在这一段浅呼吸之前，通过雾化器将法苏地尔喷入肺部时，气道保持了开放。药物防止了气道的自然收缩，使肺部保持灵活且气道畅通。即使是通过雾状形式给药，也能看到这种效果，这证明了它能够到达最需要的深层、狭窄气道，而无需通过注射进入血液循环。
结果表明，法苏地尔是一种强效的放松气道肌肉并防止其关闭的工具，它通过关闭引起收缩的化学信号这一清晰直接的机制发挥作用。由于该药物已知对人类是安全的，并且在一种在肺部力学特征上与人类高度相似的大型动物模型中表现有效，这些发现为考虑将其用于哮喘患者提供了强有力的理由。这项研究并未声称治愈了哮喘或解决了整个疾病，但它提供了具体的证据，证明一种目前用于血管问题的药物可以经过重新定位用途，从而帮助肺部更轻松地呼吸。通过展示该药物在大型、真实的肺部模型中有效，并解释了它如何使肌肉放松，研究人员为未来可能带来新治疗选择的临床试验奠定了坚实的基础。
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