Fasudil reduces airway smooth muscle contractility and lung resistance in ex vivo sheep lungs

Le vie aeree all'interno dei nostri polmoni sono rivestite da uno strato di muscolo che agisce come un anello flessibile, capace di stringersi o allargarsi per controllare il flusso d'aria. In una persona sana, questo muscolo si rilassa per lasciare che l'aria entri ed esca liberamente. Tuttavia, in condizioni come l'asma, questi muscoli possono diventare iperattivi, stringendo le vie aeree e rendendo difficile la respirazione. Gli scienziati sanno da tempo che una specifica via biochimica all'interno di queste cellule muscolari, che coinvolge una proteina chiamata Rho-chinasi, agisce come un interruttore che dice al muscolo di contrarsi e rimanere contratto. Se questo interruttore rimane bloccato sulla posizione "on", le vie aeree rimangono ristrette. Sebbene i ricercatori abbiano scoperto che bloccare questo interruttore può rilassare il muscolo, c'è stata una lacuna nella nostra conoscenza: la maggior parte delle prove proviene da piccoli animali come i topi, i cui polmoni sono molto diversi per dimensioni e struttura rispetto ai polmoni umani. Per sapere veramente se un farmaco potrebbe funzionare per le persone, deve essere testato in un modello animale di grandi dimensioni che assomigli più da vicino al sistema respiratorio umano.

Un team di ricercatori dell'Ospedale St. Paul di Vancouver ha deciso di colmare questa lacuna testando un farmaco chiamato fasudil sui polmoni di pecora. Il fasudil è già approvato e ampiamente utilizzato in Giappone e Cina per trattare una diversa condizione che riguarda i vasi sanguigni nel cervello, quindi il suo profilo di sicurezza è ben stabilito. I ricercatori volevano vedere se questo farmaco esistente potesse essere riutilizzato per trattare l'asma rilassando i muscoli delle vie aeree in un modello polmonare di un grande animale vivente. Hanno lavorato con polmoni e trachee di pecora appena rimossi, mantenendo il tessuto vivo in un ambiente di laboratorio che simulava la temperatura corporea e l'ambiente chimico. Il loro obiettivo era duplice: primo, capire esattamente come il farmaco rilassasse il muscolo a livello molecolare e, secondo, vedere se potevano somministrare il farmaco efficacemente attraverso un nebulizzatore, lo stesso tipo di dispositivo a nebbia utilizzato per gli inalatori per l'asma umana.

Nella prima parte della loro indagine, i ricercatori hanno preso strisce di muscolo dalla trachea della pecora e le hanno poste in un bagno di fluido ricco di nutrienti. Hanno usato una sostanza chimica per costringere le strisce muscolari a contrarsi strettamente, simulando un attacco d'asma grave. Una volta che il muscolo era completamente contratto, hanno aggiunto il fasudil in quantità crescenti. Hanno osservato che il farmaco agiva come una chiave che gira una serratura: man mano che la concentrazione di fasudil aumentava, le strisce muscolari si rilassavano gradualmente. Il team ha scoperto che il farmaco era altamente efficace, riducendo la forza della contrazione in modo prevedibile. Per comprendere il meccanismo dietro questo rilassamento, hanno guardato all'interno delle cellule muscolari, a una specifica proteina chiamata catena leggera della miosina. Questa proteina agisce come un interruttore molecolare; quando è fosforilata, ovvero quando viene attaccato un piccolo segno chimico, il muscolo si contrae. Quando il segno viene rimosso, il muscolo si rilassa. I ricercatori hanno misurato la quantità di questo segno sulla proteina e hanno scoperto che il fasudil rimuoveva il segno, riportando il muscolo a uno stato di rilassamento. La riduzione del segno chimico corrispondeva quasi perfettamente alla riduzione della forza muscolare, suggerendo che il farmaco agisca principalmente spegnendo questo specifico interruttore.

Lo studio si è poi spostato su un test più complesso utilizzando polmoni interi di pecora. I ricercatori hanno posto un polmone all'interno di una camera sigillata e lo hanno collegato a una macchina che respirasse al posto suo, spingendo l'aria dentro e fuori. Hanno impostato uno scenario in cui il polmone respirava con respiri molto brevi e senza inspirazioni profonde, una condizione nota per causare il progressivo restringimento delle vie aeree nel tempo. Nel gruppo di controllo, dove il polmone respirava solo una nebbia semplice, la resistenza al flusso d'aria aumentava costantemente e il polmone diventava più rigido, imitando il peggioramento di un attacco d'asma. Tuttavia, quando i ricercatori hanno nebulizzato il fasudil nel polmone prima di questo periodo di respirazione superficiale, le vie aeree sono rimaste aperte. Il farmaco ha impedito il naturale restringimento delle vie aeree, mantenendo il polmone flessibile e le vie aeree libere. Questo effetto è stato osservato anche quando il farmaco veniva somministrato sotto forma di nebbia, dimostrando che poteva raggiungere le vie aeree profonde e strette dove è più necessario senza dover essere iniettato nel flusso sanguigno.

I risultati suggeriscono che il fasudil sia uno strumento potente per rilassare i muscoli delle vie aeree e prevenire la loro chiusura, agendo attraverso un meccanismo chiaro e diretto di spegnimento del segnale chimico che causa la contrazione. Poiché il farmaco era già noto per essere sicuro per gli esseri umani e poiché ha funzionato efficacemente in un modello animale di grandi dimensioni che assomiglia molto alla meccanica polmonare umana, i risultati offrono un forte motivo per considerare il test sulle persone con asma. Lo studio non ha sostenuto di poter curare l'asma o risolvere l'intera malattia, ma ha fornito prove concrete che un farmaco attualmente utilizzato per problemi ai vasi sanguigni potesse essere riutilizzato per aiutare i polmoni a respirare più facilmente. Dimostrando che il farmaco funziona in un modello polmonare grande e realistico e spiegando esattamente come rilassa il muscolo, i ricercatori hanno gettato una solida base per futuri studi clinici che potrebbero portare una nuova opzione terapeutica ai pazienti.