Fasudil reduces airway smooth muscle contractility and lung resistance in ex vivo sheep lungs

As vias aéreas dentro dos nossos pulmões são revestidas por uma camada de músculo que atua como um anel flexível, capaz de se contrair ou relaxar para controlar o fluxo de ar. Em uma pessoa saudável, esse músculo relaxa para permitir que o ar entre e saia livremente. No entanto, em condições como a asma, esses músculos podem tornar-se hiperativos, apertando as vias aéreas e dificultando a respiração. Cientistas sabem há muito tempo que uma via química específica dentro dessas células musculares, envolvendo uma proteína chamada Rho-quinase, atua como um interruptor que diz ao músculo para contrair e permanecer apertado. Se este interruptor estiver travado na posição "ligado", as vias aéreas permanecem contraídas. Embora os pesquisadores tenham descoberto que bloquear este interruptor pode relaxar o músculo, houve uma lacuna em nosso conhecimento: a maior parte das evidências vem de animais minúsculos, como camundongos, cujos pulmões são muito diferentes em tamanho e estrutura dos pulmões humanos. Para saber verdadeiramente se uma droga poderia funcionar para pessoas, ela deve ser testada em um modelo animal grande que se assemelhe mais ao sistema respiratório humano.

Uma equipe de pesquisadores do Hospital St. Paul, em Vancouver, decidiu preencher essa lacuna testando uma droga chamada fasudil em pulmões de ovelhas. O fasudil já é aprovado e amplamente utilizado no Japão e na China para tratar uma condição diferente envolvendo vasos sanguíneos no cérebro, portanto, seu perfil de segurança é bem estabeleado. Os pesquisadores queriam ver se essa droga existente poderia ser reaproveitada para tratar a asma, relaxando os músculos das vias aéreas em um modelo de pulmão vivo e grande. Eles trabalharam com traqueias e pulmões de ovelha recém-removidos, mantendo o tecido vivo em um ambiente de laboratório que mimetizava a temperatura e o ambiente químico do corpo. O objetivo deles era duplo: primeiro, entender exatamente como a droga relaxava o músculo em um nível molecular e, segundo, ver se poderiam administrar a droga de forma eficaz através de um nebulizador, o mesmo tipo de dispositivo de névoa usado em inaladores de asma humanos.

Na primeira parte de sua investigação, os pesquisadores pegaram tiras de músculo da traqueia da ovelha e as colocaram em um banho de fluido rico em nutrientes. Eles usaram uma substância química para forçar as tiras de músculo a contraírem fortemente, simulando um ataque de asma severo. Uma vez que o músculo estava totalmente espremido, eles adicionaram fasudil em quantidades crescentes. Eles observaram que a droga funcionava como uma chave desligando uma fechadura: à medida que a concentração de fasudil aumentava, as tiras de músculo gradualmente relaxavam. A equipe descobriu que a droga era altamente eficaz, reduzindo a força da contração de uma forma previsível. Para entender o mecanismo por trás desse relaxamento, eles olharam dentro das células musculares para uma proteína específica chamada cadeia leve de miosina. Esta proteína atua como um interruptor molecular; quando está fosforilada, ou seja, quando uma pequena etiqueta química é anexada a ela, o músculo contrai. Quando a etiqueta é removida, o músculo relaxa. Os pesquisadores mediram a quantidade desta etiqueta na proteína e descobriram que o fasudil removeu a etiqueta, devolvendo o músculo a um estado de relaxamento. A redução na etiqueta química coincidiu quase perfeitamente com a redução na força muscular, sugerindo que a droga funciona principalmente desligando este interruptor específico.

O estudo então passou para um teste mais complexo usando pulmões inteiros de ovelha. Os pesquisadores colocaram um pulmão dentro de uma câmara selada e o conectaram a uma máquina que respirava por ele, empurrando o ar para dentro e para fora. Eles configuraram um cenário onde o pulmão respirava com incursões muito curtas e sem inspirações profundas, uma condição conhecida por fazer as vias aéreas se contraírem lentamente por conta própria ao longo do tempo. No grupo de controle, onde o pulmão respirava apenas uma névoa pura, a resistência ao fluxo de ar aumentava constantemente e o pulmão tornava-se mais rígido, mimetizando o agravamento de um ataque de asma. No entanto, quando os pesquisadores nebulizaram fasudil no pulmão antes deste período de respiração superficial, as vias aéreas permaneceram abertas. A droga impediu o aperto natural das vias aéreas, mantendo o pulmão flexível e as vias aéreas desobstruídas. Esse efeito foi observado mesmo quando a droga foi entregue como uma névoa, provando que ela poderia alcançar as vias aéreas profundas e estreitas onde é mais necessária, sem precisar ser injetada na corrente sanguínea.

Os resultados sugerem que o fasudil é uma ferramenta potente para relaxar os músculos das vias aéreas e prevenir que eles se fechem, trabalhando através de um mecanismo claro e direto de desligar o sinal químico que causa a contração. Como a droga já era conhecida por ser segura para humanos e porque funcionou efetivamente em um modelo animal grande que se assemelha de perto à mecânica pulmonar humana, as descobertas oferecem uma razão forte para considerar o teste em pessoas com asma. O estudo não alegou curar a asma ou resolver toda a doença, mas forneceu evidências concretas de que uma droga atualmente usada para problemas de vasos sanguíneos poderia ser reaproveitada para ajudar os pulmões a respirar com mais facilidade. Ao mostrar que a droga funciona em um modelo pulmonar grande e realista e explicar exatamente como ela relaxa o músculo, os pesquisadores estabeleceram uma base sólida para futuros ensaios clínicos que possam trazer uma nova opção de tratamento aos pacientes.