Fasudil reduces airway smooth muscle contractility and lung resistance in ex vivo sheep lungs

De luchtwegen in onze longen zijn bekleed met een laag spierweefsel dat werkt als een flexibele ring, die kan aanspannen of ontspannen om de luchtstroom te regelen. Bij een gezond persoon ontspant deze spier om lucht vrij in en uit te laten stromen. Echter, bij aandoeningen zoals astma kunnen deze spieren overactief worden, waardoor de luchtwegen dichtgeknepen worden en het ademhalen moeilijk wordt. Wetenschappers weten al lang dat een specifieke chemische route binnen deze spiercellen, waarbij een eiwit genaamd Rho-kinase betrokken is, fungeert als een schakelaar die de spier vertelt om samen te trekken en strak te blijven staan. Als deze schakelaar vastzit in de "aan"-positie, blijven de luchtwegen vernauwd. Hoewel onderzoekers hebben ontdekt dat het blokkeren van deze schakelaar de spier kan ontspannen, was er een gat in onze kennis: de meeste bewijzen komen van kleine dieren zoals muizen, wier longen qua grootte en structuur zeer verschillen van menselijke longen. Om echt te weten of een medicijn zou kunnen werken voor mensen, moet het getest worden in een groot diermodel dat de menselijke ademhalingssystemen nauwer benadert.

Een team van onderzoekers van het St. Paul's Hospital in Vancouver besloot dit gat te overbruggen door een medicijn genaamd fasudil te testen op schapenlongen. Fasudil is al goedgekeurd en breed gebruikt in Japan en China voor de behandeling van een andere aandoening aan de bloedvaten in de hersenen, waardoor het veiligheidsprofiel goed bekend is. De onderzoekers wilden zien of dit bestaande medicijn hergebruikt kon worden om astma te behandelen door de luchtwegspieren te ontspannen in een groot, levend longmodel. Ze werkten met vers verwijderde schapenlongen en trachea's (luchtpijpen), waarbij ze het weefsel levend hielden in een laboratoriumomgeving die de temperatuur en chemische omgeving van het lichaam nabootste. Hun doel was tweeledig: eerst wilde men precies begrijpen hoe het medicijn de spier op moleculair niveau ontspande, en tweede wilde men zien of ze het medicijn effectief konden toedienen via een vernevelaar, hetzelfde type vernevelingsapparaat dat bij menselijke astma-inhalatoren wordt gebruikt.

In het eerste deel van hun onderzoek namen de onderzoekers stroken spierweefsel uit de luchtpijp van het schaap en plaatsten deze in een bad van voedingsrijk vocht. Ze gebruikten een chemische stof om de spierstroken krachtig te laten samentrekken, wat een ernstige astma-aanval simuleert. Zodra de spieren volledig samengeknepen waren, voegden ze fasudil toe in toenemende hoeveelheden. Ze observeerden dat het medicijn werkte als een sleutel die een slot ontgrendelt: naarmate de concentratie fasudil steeg, ontspanden de spierstroken geleidelijk. Het team vond dat het medicijn zeer effectief was en de kracht van de contractie op een voorspelbare manier verminderde. Om het mechanisme achter deze ontspanning te begrijpen, keken ze in de spiercellen naar een specifiek eiwit genaamd myosine licht keten. Dit eiwit werkt als een moleculaire schakelaar; wanneer het gefosforyleerd is, wat betekent dat er een klein chemisch label aan is bevestigd, trekt de spier samen. Wanneer het label wordt verwijderd, ontspant de spier. De onderzoekers maten de hoeveelheid van dit label op het eiwit en ontdekten dat fasudil het label verwijderde, waardoor de spier terugkeerde naar een ontspannen staat. De vermindering van het chemische label kwam bijna perfect overeen met de vermindering van de spierkracht, wat suggereert dat het medicijn primair werkt door deze specifieke schakelaar uit te zetten.

De studie ging vervolgens over naar een complexere test met volledige schapenlongen. De onderzoekers plaatsten een long in een afgesloten kamer en verbonden deze met een machine die voor de long kon ademen door lucht in en uit te pompen. Ze creëerden een scenario waarbij de long met zeer kleine ademhalingen en zonder diepe inademingen ademde, een conditie die er in de loop van de tijd toe leidt dat de luchtwegen langzaam vanzelf nauwer worden. In de controlegroep, waar de long alleen een neutrale nevel inademde, nam de weerstand tegen de luchtstroom gestaag toe en werd de long stijver, wat het verergeren van een astma-aanval nabootst. Echter, wanneer de onderzoekers fasudil vernevelden in de long vóór deze periode van oppervlakkige ademhaling, bleven de luchtwegen open. Het medicijn voorkwam de natuurlijke vernauwing van de luchtwegen, waardoor de long flexibel en de luchtwegen vrij bleven. Dit effect trad zelfs op toen het medicijn als een nevel werd toegediend, wat bewees dat het de diepe, nauwe luchtwegen kon bereiken waar het het meest nodig is, zonder dat het in de bloedbaan geïnjecteerd hoefde te worden.

De resultaten suggereren dat fasudil een krachtig middel is om de luchtwegspieren te ontspannen en te voorkomen dat ze dichtgaan, waarbij het werkt via een duidelijke en directe methode door het chemische signaal dat contractie veroorzaakt uit te schakelen. Omdat het medicijn al bekend stond als veilig voor mensen en omdat het effectief werkte in een groot diermodel dat de menselijke longmechanica nauw benadert, bieden de bevindingen een sterke reden om te overwegen het bij mensen met astma te testen. De studie beweerde niet astma te genezen of de gehele ziekte op te lossen, maar leverde concreet bewijs dat een medicijn dat momenteel voor vaatproblemen wordt gebruikt, hergebruikt kan worden om de longen gemakkelijker te laten ademen. Door aan te tonen dat het medicijn werkt in een groot, realistisch longmodel en door uit te leggen hoe het precies de spier ontspant, hebben de onderzoekers een solide fundament gelegd voor toekomstige klinische studies die een nieuwe behandeloptie voor patiënten naar voren kunnen brengen.