Fasudil reduces airway smooth muscle contractility and lung resistance in ex vivo sheep lungs

Die Atemwege in unserer Lunge sind mit einer Muskelschicht ausgekleidet, die wie ein flexibler Ring wirkt und in der Lage ist, sich zusammenzuziehen oder zu lockern, um den Luftstrom zu steuern. Bei einem gesunden Menschen entspannt sich diese Muskulatur, um die Luft frei ein- und ausströmen zu lassen. Bei Erkrankungen wie Asthma können diese Muskeln jedoch überaktiv werden, was die Atemwege zusammendrückt und das Atmen erschwert. Wissenschaftler wissen seit langem, dass ein spezifischer chemischer Pfad innerhalb dieser Muskelzellen, an dem ein Protein namens Rho-Kinase beteiligt ist, als Schalter fungiert, der dem Muskel befiehlt, sich zusammenzuziehen und fest zu bleiben. Wenn dieser Schalter in der „An“-Position feststeckt, bleiben die Atemwege verengt. Während Forscher herausgefunden haben, dass das Blockieren dieses Schalters die Muskulatur entspannen kann, gab es eine Wissenslücke: Die meisten Belege stammen von winzigen Tieren wie Mäusen, deren Lungen in Größe und Struktur sehr unterschiedlich zu menschlichen Lungen sind. Um wirklich zu wissen, ob ein Medikament beim Menschen wirken könnte, muss es in einem großen Tiermodell getestet werden, das dem menschlichen Atmungssystem ähnlicher ist.

Ein Team von Forschern am St. Paul's Hospital in Vancouver entschied sich, diese Lücke zu schließen, indem sie ein Medikament namens Fasudil an Schafslungen testete. Fasudil ist bereits zugelassen und wird in Japan und China weit verbreitet zur Behandlung einer anderen Erkrankung der Blutgefäße im Gehirn eingesetzt, sodass sein Sicherheitsprofil gut etabliert ist. Die Forscher wollten sehen, ob dieses bereits existierende Medikament umfunktioniert werden kann, um Asthma zu behandzen, indem es die Atemwegsmuskulatur in einem großen, lebenden Lungenmodell entspannt. Sie arbeiteten mit frisch entnommenen Schafslungen und Tracheen (Luftröhren) und hielten das Gewebe in einer Laborumgebung lebendig, die die Körpertemperatur und die chemische Umgebung nachahmte. Ihr Ziel war zweifach: erstens genau zu verstehen, wie das Medikament die Muskulatur auf molekularer Ebene entspannte, und zweitens zu sehen, ob sie das Medikament effektiv über einen Vernebler – die gleiche Art von Sprühgerät, die auch bei menschlichen Asthma-Inhalatoren verwendet wird – verabreichen können.

Im ersten Teil ihrer Untersuchung nahmen die Forscher Muskelstreifen aus der Luftröhre des Schafes und legten sie in ein Bad aus nährstoffreicher Flüssigkeit. Sie verwendeten eine Chemikalie, um die Muskelstreifen fest kontrahieren zu lassen, was einen schweren Asthmaanfall simuliert. Sobald der Muskel vollständig zusammengezogen war, fügten sie Fasudil in steigenden Mengen hinzu. Sie beobachteten, dass das Medikament wie ein Schlüssel wirkte, der das Schloss aufschließt: Mit steigender Konzentration von Fasudil entspannten sich die Muskelstreifen allmählich. Das Team stellte fest, dass das Medikament hochwirksam war und die Kraft der Kontraktion auf eine vorhersehbare Weise reduzierte. Um den Mechanismus hinter dieser Entspannung zu verstehen, untersuchten sie das Innere der Muskelzellen unter einem spezifischen Protein namens Myosin-Leichtketten. Dieses Protein fungiert wie ein molekularer Schalter; wenn es phosphoryliert ist, was bedeutet, dass ein kleiner chemischer Marker angeheftet wurde, zieht sich der Muskel zusammen. Wenn der Marker entfernt wird, entspannt sich der Muskel. Die Forscher maßen die Menge dieses Markers am Protein und fanden heraus, dass Fasudil den Marker entfernte und den Muskel in einen entspannten Zustand zurückführte. Die Verringerung des chemischen Markers entsprach fast perfekt der Verringerung der Muskelkraft, was darauf hindeutet, dass das Medikament primlich dadurch wirkt, diesen spezifischen Schalter auszuschalten.

Die Studie ging dann zu einem komplexeren Test mit ganzen Schafslungen über. Die Forscher platzierten eine Lunge in eine versiegelte Kammer und schlossen sie an eine Maschine an, die für sie atmete, indem sie Luft ein- und ausstieß. Sie gestalteten ein Szenario, in dem die Lunge mit sehr kleinen Atemzügen und ohne tiefe Einatmungen atmete, ein Zustand, der bekannt dafür ist, dass die Atemwege im Laufe der Zeit langsam von selbst enger werden. In der Kontrollgruppe, in der die Lunge nur einen einfachen Nebel atmete, nahm der Widerstand gegen den Luftstrom stetig zu und die Lunge wurde steifer, was einen sich verschlimmernden Asthmaanfall nachahmte. Wenn die Forscher jedoch vor diesem Zeitraum der flachen Atmung Fasudil als Nebel verabreichten, blieben die Atemwege offen. Das Medikament verhinderte das natürliche Zusammenziehen der Atemwege und hielt die Lunge flexibel und die Atemwege frei. Dieser Effekt war auch dann zu beobachten, wenn das Medikament als Nebel verabreicht wurde, was bewies, dass es die tiefen, engen Atemwege erreichen kann, in denen es am dringendsten benötigt wird, ohne dass es in den Blutkreislauf injiziert werden muss.

Die Ergebnisse legen nahe, dass Fasudil ein wirkungsvolles Mittel ist, um die Atemwegsmuskulatur zu entspannen und ein Verschließen der Atemwege zu verhindern, indem es direkt über das Ausschalten des chemischen Signals, das die Kontraktion verursacht, wirkt. Da das Medikament bereits als sicher für den Menschen bekannt war und zudem in einem großen Tiermodell, das der menschlichen Lungenmechanik sehr ähnlich ist, effektiv wirkte, bieten die Ergebnisse einen starken Grund, eine Testung am Menschen mit Asthma in Betracht zu ziehen. Die Studie behauptete nicht, Asthma zu heilen oder die gesamte Krankheit zu lösen, aber sie lieferte konkrete Beweise dafür, dass ein Medikament, das derzeit für Blutgefäßprobleme verwendet wird, umfunktioniert werden kann, um den Lungen das Atмиen zu erleichtern. Indem sie zeigten, dass das Medikament in einem großen, realistischen Lungenmodell wirkt und erklärten, wie genau es die Muskulatur entspannt, haben die Forscher eine solide Grundlage für zukünftige klinische Studien geschaffen, die eine neue Behandlungsoption für Patienten bringen könnten.