Fasudil reduces airway smooth muscle contractility and lung resistance in ex vivo sheep lungs

Les voies respiratoires à l'intérieur de nos poumons sont tapissées d'une couche de muscle qui agit comme un anneau flexible, capable de se serrer ou de se desserrer pour contrôler le flux d'air. Chez une personne en bonne santé, ce muscle se détend pour laisser l'air entrer et sortir librement. Cependant, dans des pathologies comme l'asthme, ces muscles peuvent devenir hyperactifs, comprimant les voies respiratoires et rendant la respiration difficile. Les scientifiques savent depuis longtemps qu'une voie chimique spécifique à l'intérieur de ces cellules musculaires, impliquant une protéine appelée Rho-kinase, agit comme un interrupteur qui ordonne au muscle de se contracter et de rester serré. Si cet interrupteur reste bloqué sur la position « marche », les voies respiratoires restent contractées. Bien que les chercheurs aient découvert que le blocage de cet interrupteur peut détendre le muscle, il existait une lacune dans nos connaissances : la plupart des preuves proviennent de petits animaux comme les souris, dont les poumons sont très différents par leur taille et leur structure de ceux des humains. Pour savoir réellement si un médicament pourrait fonctionner pour les humains, il doit être testé sur un modèle animal de grande taille qui ressemble plus étroitement au système respiratoire humain.

Une équipe de chercheurs de l'Hôpital St. Paul à Vancouver a décidé de combler cette lacune en testant un médicament appelé fasudil sur des poumons de moutons. Le fasudil est déjà approuvé et largement utilisé au Japon et en Chine pour traiter une autre pathologie impliquant les vaisseaux sanguins du cerveau, son profil de sécurité est donc bien établi. Les chercheurs voulaient voir si ce médicament existant pouvait être repositionné pour traiter l'asthme en relaxant les muscles des voies respiratoires dans un modèle de poumon vivant de grande taille. Ils ont travaillé avec des poumons et des trachées de moutons fraîchement prélevés, maintenant le tissu en vie dans un environnement de laboratoire qui simulait la température et l'environnement chimique du corps. Leur objectif était double : premièrement, comprendre exactement comment le médicament relaxait le muscle au niveau moléculaire, et deuxièmement, voir s'ils pouvaient administrer le médicament efficacement via un nébuliseur, le même type de dispositif de brumisation utilisé pour les inhalateurs d'asthme humains.

Dans la première partie de leur investigation, les chercheurs ont pris des bandes de muscle de la trachée de mouton et les ont placées dans un bain de fluide riche en nutriments. Ils ont utilisé une substance chimique pour forcer les bandes musculaires à se contracter étroitement, simulant une crise d'asthme sévère. Une fois le muscle complètement contracté, ils ont ajouté du fasudil en quantités croissantes. Ils ont observé que le médicament fonctionnait comme une clé tournant un verrou : à mesure que la concentration de fasudil augmentait, les bandes musculaires se relaxaient progressivement. L'équipe a constaté que le médicament était très efficace, réduisant la force de la contraction de manière prévisible. Pour comprendre le mécanisme derrière cette relaxation, ils ont observé à l'intérieur des cellules musculaires une protéine spécifique appelée chaîne légère de myosine. Cette protéine agit comme un interrupteur moléculaire ; lorsqu'elle est phosphorylée, c'est-à-dire qu'une petite étiquette chimique lui est attachée, le muscle se contracte. Lorsque l'étiquette est retirée, le muscle se détend. Les chercheurs ont mesuré la quantité de cette étiquette sur la protéine et ont découvert que le fasudil retirait l'étiquette, ramenant le muscle à un état de relaxation. La réduction de l'étiquette chimique correspondait presque parfaitement à la réduction de la force musculaire, suggérant que le médicament fonctionne principalement en éteignant cet interrupteur spécifique.

L'étude s'est ensuite déplacée vers un test plus complexe utilisant des poumons entiers de mouton. Les chercheurs ont placé un poumon dans une chambre scellée et l'ont connecté à une machine qui respirait à sa place, poussant l'air à l'intérieur et à l'extérieur. Ils ont mis en place un scénario où le poumon respirait avec de très petites inspirations et sans inspirations profondes, une condition connue pour provoquer un rétrécissement progressif des voies respiratoires avec le temps. Dans le groupe témoin, où le poumon ne respirait qu'une brume ordinaire, la résistance au flux d'air augmentait régulièrement et le poumon devenait plus rigide, imitant l'aggravation d'une crise d'asthme. Cependant, lorsque les chercheurs ont nébulisé du fasudil dans le poumon avant cette période de respiration superficielle, les voies respiratoires sont restées ouvertes. Le médicament a empêché le rétrécissement naturel des voies respiratoires, maintenant la flexibilité du poumon et la clarté des voies aériennes. Cet effet a été observé même lorsque le médicament était administré sous forme de brume, prouvant qu'il pouvait atteindre les voies respiratoires profondes et étroites où il est le plus nécessaire sans avoir besoin d'être injecté dans le flux sanguin.

Les résultats suggèrent que le fasudil est un outil puissant pour relaxer les muscles des voies respiratoires et empêcher leur fermeture, agissant par un mécanisme clair et direct consistant à éteindre le signal chimique qui provoque la contraction. Parce qu'il était déjà connu pour être sûr pour les humains et parce qu'il a fonctionné efficacement dans un modèle animal de grande taille qui ressemble étroitement à la mécanique pulmonaire humaine, ces conclusions offrent une raison solide d'envisager de tester ce médicament chez les personnes asthmatiques. L'étude ne prétendait pas guérir l'asthme ou résoudre l'intégralité de la maladie, mais elle a fourni des preuves concrètes qu'un médicament actuellement utilisé pour des problèmes de vaisseaux sanguins pourrait être repositionné pour aider les poumons à respirer plus facilement. En démontrant que le médicament fonctionne dans un modèle pulmonaire large et réaliste et en expliquant exactement comment il relaxe le muscle, les chercheurs ont posé une base solide pour de futurs essais cliniques qui pourraient apporter une nouvelle option thérapeutique aux patients.