Fasudil reduces airway smooth muscle contractility and lung resistance in ex vivo sheep lungs

Las vías respiratorias dentro de nuestros pulmones están revestidas con una capa de músculo que actúa como un anillo flexible, capaz de apretarse o aflojarse para controlar el flujo de aire. En una persona sana, este músculo se relaja para dejar que el aire entre y salga libremente. Sin embargo, en condiciones como el asma, estos músculos pueden volverse hiperactivos, apretando las vías respiratorias y dificultando la respiración. Los científicos saben desde hace tiempo que una vía química específica dentro de estas células musculares, que involucra una proteína llamada Rho-quinasa, actúa como un interruptor que le dice al músculo que se contraiga y se mantenga tenso. Si este interruptor se queda trabado en la posición de "encendido", las vías respiratorias permanecen contraídas. Aunque los investigadores han descubierto que bloquear este interruptor puede relajar el músculo, ha habido un vacío en nuestro conocimiento: la mayor parte de la evidencia proviene de animales diminutos como los ratones, cuyos pulmones son muy diferentes en tamaño y estructura de los pulmones humanos. Para saber realmente si un fármaco podría funcionar para las personas, debe probarse en un modelo animal grande que se asemeje más al sistema respiratorio humano.

Un equipo de investigadores del Hospital St. Paul en Vancouver decidió cerrar esta brecha probando un fármaco llamado fasudil en pulmones de oveja. El fasudil ya está aprobado y se utiliza ampliamente en Japón y China para tratar una condición diferente relacionada con los vasos sanguíneos en el cerebro, por lo que su perfil de seguridad está bien establecido. Los investigadores querían ver si este fármaco existente podía ser reutilizado para tratar el asma relajando los músculos de las vías respiratorias en un modelo de pulmón vivo y grande. Trabajaron con tráqueas y pulmones de oveja recién extraídos, manteniendo el tejido vivo en un entorno de laboratorio que simulaba la temperatura y el entorno químico del cuerpo. Su objetivo era doble: primero, comprender exactamente cómo el fármaco relajaba el músculo a un nivel molecular, y segundo, ver si podían administrar el fármaco de manera efectiva a través de un nebulizador, el mismo tipo de dispositivo de niebla utilizado en los inhaladores de asma humanos.

En la primera parte de su investigación, los investigadores tomaron tiras de músculo de la tráquea de la oveja y las colocaron en un baño de fluido rico en nutrientes. Utilizaron un químico para forzar las tiras musculares a contraerse fuertemente, simulando un ataque de asma severo. Una vez que el músculo estuvo completamente apretado, añadieron fasudil en cantidades crecientes. Observaron que el fármaco funcionaba como una llave apagando la cerradura: a medida que aumentaba la concentración de fasudil, las tiras musculares se relajaban gradualmente. El equipo descubrió que el fármaco era altamente efectivo, reduciendo la fuerza de la contracción de una manera predecible. Para entender el mecanismo detrás de esta relajación, observaron dentro de las células musculares una proteína específica llamada cadena ligera de miosina. Esta proteína actúa como un interruptor molecular; cuando está fosforilada, es decir, cuando se le adjunta una pequeña etiqueta química, el músculo se contrae. Cuando la etiqueta se elimina, el músculo se relaja. Los investigadores midieron la cantidad de esta etiqueta en la proteína y descubrieron que el fasudil eliminaba la etiqueta, devolviendo al músculo a un estado de relajación. La reducción de la etiqueta química coincidió casi perfectamente con la reducción de la fuerza muscular, lo que sugiere que el fármaco funciona principalmente apagando este interruptor específico.

El estudio pasó luego a una prueba más compleja utilizando pulmones de oveja completos. Los investigadores colocaron un pulmón dentro de una cámara sellada y lo conectaron a una máquina que respirara por él, impulsando el aire hacia adentro y hacia afuera. Establecieron un escenario donde el pulmón respiraba con respiraciones muy cortas y sin inhalaciones profundas, una condición conocida por causar que las vías respiratorias se aprieten lentamente por sí solas con el tiempo. En el grupo de control, donde el pulmón respiraba solo una niebla simple, la resistencia al flujo de aire aumentaba constantemente y el pulmón se volvía más rígido, imitando el empeoramiento de un ataque de asma. Sin embargo, cuando los investigadores nebulizaron fasudil en el pulmón antes de este periodo de respiración superficial, las vías respiratorias se mantuvieron abiertas. El fármaco evitó el endurecimiento natural de las vías respiratorias, manteniendo el pulmón flexible y las vías despejadas. Este efecto se observó incluso cuando el fármaco se administró como una niebla, demostrando que podía alcanzar las vías respiratorias profundas y estrechas donde más se necesita sin necesidad de ser inyectado en el torrente sanguíneo.

Los resultados sugieren que el fasudil es una herramienta potente para relajar los músculos de las vías respiratorias y prevenir que se cierren, trabajando a través de un mecanismo claro y directo de apagado de la señal química que causa la contracción. Debido a que ya se sabía que el fármaco era seguro para los humanos y porque funcionó eficazmente en un modelo animal grande que se asemeja estrechamente a la mecánica pulmonar humana, los hallazgos ofrecen una razón sólida para considerar probarlo en personas con asma. El estudio no pretendía afirmar que curaba el asma o resolvía la enfermedad por completo, sino que proporcionó evidencia concreta de que un fármaco actualmente utilizado para problemas de los vasos sanguíneos podría ser reutilizado para ayudar a los pulmones a respirar más fácilmente. Al demostrar que el fármaco funciona en un modelo pulmonar grande y realista, y al explicar exactamente cómo relaja el músculo, los investigadores han sentado una base sólida para futuros ensayos clínicos que podrían traer una nueva opción de tratamiento para los pacientes.