Fasudil reduces airway smooth muscle contractility and lung resistance in ex vivo sheep lungs

우리 폐 내부의 기도는 공기의 흐름을 조절하기 위해 수축하거나 이완할 수 있는 유연한 고리처럼 작용하는 근육층으로 덮여 있습니다. 건강한 사람의 경우, 이 근육은 공기가 자유롭게 드나들 수 있도록 이완됩니다. 하지만 천식과 같은 질환이 있는 경우, 이 근육들이 과도하게 활성화되어 기도를 꽉 조임으로써 숨을 쉬기 어렵게 만들 수 있습니다. 과학자들은 이미 Rho-kinase라고 불리는 단백질과 관련된 특정 화학적 경로가 근육에 수축하고 팽팽하게 유지하라는 신호를 보내는 스위치 역할을 한다는 사실을 오랫동안 알고 있었습니다. 만약 이 스위치가 "온(on)" 위치에 고정되어 있다면, 기도는 계속 수축된 상태를 유지합니다. 연구자들은 이 스위치를 차단하면 근육이 이완된다는 것을 발견했지만, 지식의 공백이 존재했습니다. 대부분의 증거가 인간의 폐와 크기 및 구조가 매우 다른 생쥐와 같은 작은 동물로부터 나왔기 때문입니다. 약물이 사람에게 효과가 있을지 진정으로 알기 위해서는, 인간의 호흡계와 더 유사한 형태를 가진 대형 동물 모델에서 테스트를 거쳐야 합니다.

밴쿠버의 세인트 폴 병원 연구팀은 파수딜(fasudil)이라는 약물을 양의 폐에 테스트함으로써 이 간극을 메우기로 결정했습니다. 파수딜은 이미 일본과 중국에서 뇌 혈관과 관련된 다른 질환을 치료하기 위해 승인되어 널리 사용되고 있으며, 그 안전성 프로필은 잘 확립되어 있습니다. 연구진은 이 기존 약물을 재창출하여, 대형 생체 폐 모델에서 기도 근육을 이완시켜 천식을 치료할 수 있는지 확인하고자 했습니다. 그들은 갓 적출한 양의 폐와 기관지를 사용하여, 실험실 환경이 체온과 화학적 환경을 모방하도록 유지하며 연구를 진행했습니다. 그들의 목표는 두 가지였습니다. 첫째, 약물이 분자 수준에서 어떻게 근육을 이완시키는지 정확히 이해하는 것이고, 둘째, 인간의 천식 흡입기에 사용되는 것과 같은 종류의 네뷸라이저(분무 장치)를 통해 약물을 효과적으로 전달할 수 있는지 확인하는 것이었습니다.

연구의 첫 번째 부분에서, 연구진은 양의 기도에서 근육 조각을 채취하여 영양분이 풍부한 액체 속에 넣었습니다. 그들은 근육 조각이 꽉 수축하도록 하는 화학 물질을 사용하여 심한 천식 발작을 시뮬레이션했습니다. 근육이 완전히 수축되었을 때, 그들은 파수딜을 점진적으로 증량하여 투여했습니다. 그들은 약물이 마치 자물쇠를 잠그는 열쇠를 돌려 끄는 것처럼 작동하는 것을 관찰했습니다. 파수딜의 농도가 높아짐에 따라 근육 조각은 점차 이완되었습니다. 연구팀은 약물이 예측 가능한 방식으로 수축력을 감소시키며 매우 효과적이라는 것을 발견했습니다. 이 이완의 기저에 깔린 메커니즘을 이해하기 위해, 그들은 근육 세포 내부의 미오신 경쇄(myosin light chain)라고 불리는 특정 단백질을 조사했습니다. 이 단백자는 분자 스위치 역할을 하는데, 인산화(phosphorylation), 즉 작은 화학적 태그가 부착되면 근육이 수축합니다. 반대로 이 태그가 제거되면 근육은 이완됩니다. 연구진은 이 단백질에 붙은 태그의 양을 측정했고, 파수딜이 이 태그를 제거하여 근육을 이완된 상태로 되돌린다는 것을 발견했습니다. 화학적 태그의 감소는 근육력의 감소와 거의 완벽하게 일치했으며, 이는 약물이 주로 이 특정 스위치를 끄는 방식으로 작동함을 시사했습니다.

연구는 전체 양의 폐를 사용하는 더 복잡한 테스트로 이어졌습니다. 연구진은 밀폐된 챔버 안에 폐를 넣고, 폐를 대신해 숨을 쉬어주는 기계에 연결했습니다. 그들은 폐가 아주 얕은 숨을 쉬며 깊은 흡입을 하지 않는 상황을 설정했는데, 이는 시간이 지남에 따라 기도가 서서히 좁아지는 원인이 되는 조건입니다. 대조군에서는 폐가 일반적인 미스트만을 흡입하게 했더니, 공기 흐름에 대한 저항이 꾸준히 증가했고 폐가 점점 뻣뻣해졌는데, 이는 천식 발작이 악화되는 과정을 모방한 것입니다. 그러나 연구진이 이 얕은 호흡 기간 전에 파수딜을 네뷸라이저로 분무하자, 기도는 열린 상태를 유지했습니다. 약물은 기도가 자연적으로 좁아지는 것을 방지하여 폐의 유연성을 유지하고 기도를 확보했습니다. 이러한 효과는 약물이 미스트 형태로 전달되었을 때도 나타났으며, 이는 혈류로 직접 주입하지 않고도 약물이 필요한 깊고 좁은 기도까지 도달할 수 있음을 입증했습니다.

결과에 따르면, 파수딜은 수축을 일으키는 화학적 신호를 차단하는 명확하고 직접적인 메커니즘을 통해 기도 근육을 이완시키고 폐쇄를 예방하는 강력한 도구임을 시사합니다. 이 약물은 이미 인간에게 안전하다고 알려져 있고, 인간의 폐 역학과 매우 유사한 대형 동물 모델에서 효과적으로 작동했기 때문에, 이번 연구 결과는 천식 환자들을 대상으로 테스트를 고려해야 할 강력한 근거를 제공합니다. 이 연구는 천식을 완치하거나 질병 전체를 해결한다고 주장하는 것이 아니라, 현재 혈관 문제에 사용되는 약물이 폐가 더 쉽게 숨 쉴 수 있도록 재창출될 수 있다는 구체적인 증거를 제공한 것입니다. 약물이 실제와 유사한 대형 폐 모델에서 작동하고 어떻게 근육을 이완시키는지 그 과정을 설명함으로써, 연구진은 새로운 치료 옵션을 환자들에게 가져다줄 수 있는 향후 임상 시험을 위한 견고한 토대를 마련했습니다.