Direct reprogramming of human monocytes generates blue light- and leptin-responsive ipRGC-like neurons

Il corpo umano è costruito da cellule che hanno compiti specifici, molto simile a operai in una vasta città. Alcune cellule trasportano ossigeno, altre combattono le infezioni e alcune formano il cablaggio del cervello. Per molto tempo, gli scienziati hanno creduto che una volta che una cellula decideva il proprio compito, non potesse cambiare. Una cellula della pelle sarebbe sempre stata una cellula della pelle, e una cellula del sangue sarebbe sempre stata una cellula del sangue. Tuttavia, un campo più recente della scienza ha dimostrato che questa regola può essere infranta. Introducendo istruzioni specifiche in una cellula, i ricercatori possono talvolta costringerla a dimenticare il suo vecchio lavoro e ad assumerne uno nuovo, trasformando, ad esempio, una cellula della pelle in una cellula cerebrale. Questo processo è chiamato riprogrammazione diretta. Esso offre un modo per creare cellule cerebrali specifiche per il paziente senza dover passare attraverso una fase in cui la cellula diventa una cellula staminale generica e immatura. Eppure, una domanda fondamentale rimaneva: l'identità originale della cellula conta? Se si parte da una cellula del sangue rispetto a una cellula della pelle, si finisce per ottenere lo stesso tipo di cellula cerebrale, o il materiale di partenza plasma il risultato finale? Inoltre, le cellule del sangue, che fluttuano liberamente nel corpo, possono essere trasformate direttamente nei neuroni altamente specializzati che rilevano la luce e aiutano a regolare i nostri cicli del sonno?

Un team di ricercatori dell'Università di Wuhan si è posto l'obiettivo di rispondere a queste domande lavorando con i monociti umani, un tipo di globulo bianco che circola nel corpo. Hanno preso queste cellule e hanno introdotto una combinazione di istruzioni genetiche e piccoli composti chimici. L'obiettivo era vedere se queste cellule del sangue potessero essere indotte a diventare neuroni. Il team ha scoperto che potevano effettivamente trasformare le cellule del sangue in neuroni funzionali, che hanno chiamato TiN. Queste nuove cellule non solo sembravano neuroni; si comportavano come tali. Scambiavano segnali elettrici, formavano connessioni con altre cellule e maturavano nel tempo. Ciò che è stato più sorprendente, tuttavia, è stato il tipo di neuroni che sono diventati. Le cellule del sangue non si sono trasformate in motoneuroni che controllano il movimento, che è ciò che altri scienziati avevano precedentemente osservato trasformando le cellule della pelle in neuroni. Invece, le cellule del sangue sono diventate neuroni sensoriali, cellule progettate per rilevare il mondo che ci circonda.

Tra i nuovi neuroni, i ricercatori hanno scoperto un tipo molto raro e speciale: cellule che agiscono come i sensori di luce interni del cervello. Nell'occhio umano, ci sono neuroni che non ci aiutano a vedere immagini, ma rilevano invece la luce blu per dire al corpo quando è giorno o notte. Queste cellule sono chiamate cellule gangliari retiniche intrinsecamente fotosensibili. Il team ha scoperto che i loro neuroni derivati dal sangue potevano rispondere alla luce blu emettendo segnali elettrici, proprio come le cellule nell'occhio. Ancora più inaspettatamente, queste stesse cellule rispondevano anche alla leptina, un ormone che il corpo usa per segnalare la fame e gestire l'energia. Quando i ricercatori hanno esposto i nuovi neuroni alla leptina, le cellule hanno emesso impulsi elettrici. Ciò suggeriva che queste cellule fotosensibili potrebbero anche essere in grado di percepire lo stato metabolico del corpo. Per confermare che non si trattasse di un semplice artefatto di laboratorio, il team ha esaminato i dati delle retine umane reali e ha scoperto che le cellule fotosensibili native nell'occhio portano anche le istruzioni per rilevare la leptina. Ciò implica che i sensori di luce del corpo e i segnali della fame potrebbero essere collegati in un modo che non era precedentemente noto.

Lo studio ha anche rivelato che la cellula di partenza conta enormemente. Quando i ricercatori hanno usato le stesse identiche istruzioni per trasformare le cellule della pelle umana in neuroni, il risultato è stato diverso. Le cellule della pelle sono diventate motoneuroni, il tipo che controlla i muscoli. Le cellule del sangue, invece, sono diventate neuroni sensoriali e fotosensibili. Questo prova che l'identità originale della cellula è un fattore potente nel determinare ciò che diventerà, anche quando vengono applicate le stesse istruzioni esterne. I ricercatori hanno anche mappato il viaggio della cellula del sangue mentre cambiava. Hanno scoperto che il processo non è un semplice interruttore, ma una serie di passaggi. Prima, la cellula deve impegnarsi a diventare un neurone e resistere al diventare un diverso tipo di cellula immunitaria chiamata macrofago. Poi, deve imparare ad aderire alle superfici e a far crescere lunghi bracci ramificati chiamati neuriti. Il team ha identificato specifici segoli molecolari che agiscono come interruttori per guidare la cellula attraverso queste fasi, assicurando che non rimanga bloccata o si trasformi nel tipo sbagliato di cellula.

Questo lavoro fornisce un nuovo modo per creare neuroni umani direttamente dal sangue, bypassando la necessità di utilizzare cellule staminali. Poiché le cellule del sangue possono essere trasformate in neuroni fotosensibili che rispondono sia alla luce che agli ormoni della fame, esse offrono uno strumento unico per studiare come i nostri orologi interni interagiscono con il nostro metabolismo. Gli scienziati possono ora usare queste cellule per testare come i farmaci potrebbero influenzare i nostri cicli del sonno o come certi medicinali potrebbero danneggiare i nostri nervi sensoriali. La scoperta che le cellule del sangue possono essere trasformate in neuroni così specializzati e funzionali apre una nuova porta per comprendere il cervello e sviluppare trattamenti per i disturbi relativi al sonno, al metabolismo e alla funzione sensoriale. Dimostra che il potenziale di una cellula non è fisso, ma che la sua storia plasma il suo futuro in modi che stiamo iniziando appena a comprendere.