Direct reprogramming of human monocytes generates blue light- and leptin-responsive ipRGC-like neurons

Der menschliche Körper ist aus Zellen aufgebaut, die spezifische Aufgaben haben, ganz ähnlich wie Arbeiter in einer riesigen Stadt. Einige Zellen transportieren Sauerstoff, andere bekämpfen Infektionen und einige bilden die Verdrahtung des Gehirns. Lange Zeit glaubten Wissenschaftler, dass eine Zelle, sobald sie sich für eine Aufgabe entschieden hat, diese nicht mehr ändern kann. Eine Hautzelle würde immer eine Hautzelle bleiben, und eine Blutzelle würde immer eine Blutzelle bleiben. Eine neuere Wissenschaft hat jedoch gezeigt, dass diese Regel gebrochen werden kann. Indem man spezifische Anweisungen in eine Zelle einführt, können Forscher sie manchmal dazu bringen, ihre alte Aufgabe zu vergessen und eine neue zu übernehmen – etwa eine Hautzelle in eine Gehirnzelle zu verwandeln. Dieser Prozess wird als direkte Reprogrammierung bezeichnet. Er bietet eine Möglichkeit, patientenspezifische Gehirnzellen zu erzeugen, ohne durch eine Phase gehen zu müssen, in der die Zelle zu einer generischen, unreifen Stammzelle wird. Dennoch blieb eine entscheidende Frage: Spielt die ursprüngliche Identität der Zelle eine Rolle? Wenn man mit einer Blutzelle im Vergleich zu einer Hautzelle beginnt, erhält man dann die gleiche Art von Gehirnzelle, oder prägt das Ausgangsmaterial das Endergebnis? Zudem: Können Blutzellen, die frei im Körper zirkulieren, direkt in die hochspezialisierten Neuronen verwandelt werden, die Licht wahrnehmen und helfen, unsere Schlafzyklen zu regulieren?

Ein Forschungsteam der Universität Wuhan setzte sich zum Ziel, diese Fragen zu beantworten, indem es mit menschlichen Monozyten arbeitete, einer Art von weißen Blutkörperchen, die im Körper zirkulieren. Sie nahmen diese Zellen und führten eine Kombination aus genetischen Anweisungen und kleinen chemischen Verbindungen ein. Das Ziel war zu sehen, ob diese Blutzellen dazu bewegt werden könnten, Neuronen zu werden. Das Team fand heraus, dass sie tatsächlich in der Lage waren, die Blutzellen in funktionale Neuronen zu verwandeln, die sie TiN nannten. Diese neuen Zellen sahen nicht nur wie Neuronen aus; sie verhielten sich auch so. Sie feuerten elektrische Signale ab, bildeten Verbindungen zu anderen Zellen und reiften im Laufe der Zeit heran. Was jedoch am überraschendsten war, war die Art der Neuronen, die sie wurden. Die Blutzellen verwandelten sich nicht in Motoneuronen, die die Bewegung steuern, was andere Wissenschaftler zuvor beobachtet hatten, wenn sie Hautzellen in Neuronen umwandelten. Stattdessen wurden die Blutzellen zu sensorischen Neuronen – Zellen, die darauf ausgelegt sind, die Welt um uns herum wahrzunehmen.

Unter den neuen Neuronen entdeckten die Forscher einen sehr seltenen und besonderen Typ: Zellen, die wie die internen Lichtsensoren des Gehirns fungieren. In der menschlichen Augen gibt es Neuronen, die uns nicht helfen, Bilder zu sehen, sondern stattdessen blaues Licht detektieren, um dem Körper mitzuteilen, wann Tag oder Nacht ist. Diese Zellen werden intrinsisch photosensitive retinal ganglionzellen genannt. Das Team fand heraus, dass ihre aus Blut gewonnenen Neuronen in der Lage waren, auf blaues Licht mit dem Abfeuern elektrischer Signale zu reagieren, genau wie die Zellen im Auge. Noch unerwarteter war, dass dieselben Zellen auch auf Leptin reagierten, ein Hormon, das der Körper verwendet, um Hunger zu signalen und die Energie zu regulieren. Als die Forscher die neuen Neuronen Leptin aussetzten, feuerten die Zellen elektrische Impulse ab. Dies deutet darauf hin, dass diese lichtempfindlichen Zellen auch in der Lage sein könnten, den Stoffwechselzustand des Körpers wahrzunehmen. Um zu bestätigen, dass dies kein bloßes Artefakt im Labor war, untersuchte das Team Daten aus tatsächlichen menschlichen Retinas und fand heraus, dass die körpereigenen lichtempfindlichen Zellen im Auge ebenfalls die Anweisungen zur Detektion von Leptin tragen. Dies impliziert, dass die Lichtsensoren des Körpers und seine Hungersignale auf eine Weise miteinander verknüpft sein könnten, die zuvor nicht bekannt war.

Die Studie zeigte auch, dass die Ausgangszelle eine immense Bedeutung hat. Als die Forscher dieselben Anweisungen verwendeten, um menschliche Hautzellen in Neuronen zu verwandeln, war das Ergebnis anders. Die Hautzellen wurden zu Motoneuronen, jener Art, die Muskeln steuern. Die Blutzellen hingegen wurden zu sensorischen und lichtempfindlichen Neuronen. Dies beweist, dass die ursprüngliche Identität der Zelle ein mächtiger Faktor bei der Bestimmung dessen ist, was sie wird, selbst wenn dieselben externen Anweisungen angewendet werden. Die Forscher kartierten auch die Reise der Blutzelle während ihres Wandels. Sie fanden heraus, dass der Prozess kein einfacher Schalter ist, sondern eine Abfolge von Schritten. Zuerst muss sich die Zelle dazu entscheiden, ein Neuron zu werden, und dem Prozess widerstehen, eine andere Art von Immunzelle, nämlich einen Makrophagen, zu werden. Dann muss sie lernen, an Oberflächen anzuhaften und lange, verzweigte Arme, sogenannte Neuriten, wachsen zu lassen. Das Team identifizierte spezifische molekulare Signale, die als Schalter fungieren und die Zelle durch diese Stadien leiten, um sicherzustellen, dass sie nicht stecken bleibt oder zum falschen Zelltyp wird.

Diese Arbeit bietet einen neuen Weg, menschliche Neuronen direkt aus Blut zu erzeugen, indem die Notwendigkeit von Stammzellen umgangen wird. Da die Blutzellen in lichtempfindliche Neuronen umgewandelt werden können, die sowohl auf Licht als auch auf Hungerhormone reagieren, bieten sie ein einzigartiges Werkzeug, um zu untersuchen, wie unsere inneren Uhren mit unserem Stoffwechsel interagieren. Wissenschaftler können nun diese Zellen nutzen, um zu testen, wie Medikamente unsere Schlafzyklen beeinflussen könnten oder wie bestimmte Medikamente unsere sensorischen Nerven schädigen könnten. Die Entdeckung, dass Blutzellen in solch spezialisierte, funktionale Neuronen transformiert werden können, öffnet eine neue Tür für das Verständnis des Gehirns und die Entwicklung von Behandlungen für Störungen im Zusammenhang mit Schlaf, Stoffwechsel und sensorischer Funktion. Es zeigt, dass das Potenzial einer Zelle nicht festgeschrieben ist, sondern dass ihre Geschichte ihre Zukunft auf eine Weise prägt, die gerade erst zu verstehen beginnt.