Direct reprogramming of human monocytes generates blue light- and leptin-responsive ipRGC-like neurons

El cuerpo humano está construido a partir de células que tienen trabajos específicos, de forma muy parecida a los trabajadores en una vasta ciudad. Algunas células transportan oxígeno, otras luchan contra las infecciones y algunas forman el cableado del cerebro. Durante mucho tiempo, los científicos creyeron que una vez que una célula decidía su trabajo, no podía cambiar. Una célula de la piel siempre sería una célula de la piel, y una célula de la sangre siempre sería una célula de la sangre. Sin embargo, un campo más reciente de la ciencia ha demostrado que esta regla puede romperse. Al introducir instrucciones específicas en una célula, los investigadores pueden, a veces, obligarla a olvidar su antiguo trabajo y asumir uno nuevo, convirtiendo, por ejemplo, una célula de la piel en una célula cerebral. Este proceso se llama reprogramación directa. Ofrece una forma de crear células cerebrales específicas para cada paciente sin necesidad de pasar por una etapa en la que la célula se convierte en una célula madre genérica e inmadura. No obstante, una pregunta importante persistía: ¿importa la identidad original de la célula? Si se comienza con una célula de la sangre frente a una célula de la piel, ¿se termina con el mismo tipo de célula cerebral, o el material de partida moldea el resultado final? Además, ¿pueden las células sanguíneas, que flotan libremente en el cuerpo, convertirse directamente en las neuronas altamente especializadas que detectan la luz y ayudan a regular nuestros ciclos de sueño?

Un equipo de investigadores de la Universidad de Wuhan se propuso responder a estas preguntas trabajando con monocitos humanos, un tipo de glóbulo blanco que circula por el cuerpo. Tomaron estas células e introdujeron una combinación de instrucciones genéticas y pequeños compuestos químicos. El objetivo era ver si estas células sanguíneas podían ser persuadidas para convertirse en neuronas. El equipo descubrió que, de hecho, podían transformar las células sanguíneas en neuronas funcionales, a las que llamaron TiN. Estas nuevas células no solo se parecían a las neuronas; se comportaban como ellas. Emitían señales eléctricas, formaban conexiones con otras células y maduraban con el tiempo. Lo que fue más sorprendente, sin embargo, fue qué tipo de neuronas llegaron a ser. Las células sanguíneas no se convirtieron en las neuronas motoras que controlan el movimiento, que es lo que otros científicos habían observado previamente al convertir células de la piel en neuronas. En su lugar, las células sanguíneas se convirtieron en neuronas sensoriales, células diseñadas para detectar el mundo que nos rodea.

Entre las nuevas neuronas, los investigadores descubrieron un tipo muy raro y especial: células que actúan como los sensores de luz internos del cerebro. En el ojo humano, existen neuronas que no nos ayudan a ver imágenes, sino que detectan la luz azul para decirle al cuerpo cuándo es de día o de noche. Estas células se llaman células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles. El equipo encontró que sus neuronas derivadas de la sangre podían responder a la luz azul emitiendo señales eléctricas, tal como lo hacen las células en el ojo. Aún más inesperadamente, estas mismas células también respondían a la leptina, una hormona que el cuerpo utiliza para señalar el hambre y gestionar la energía. Cuando los investigadores expusieron las nuevas neuronas a la leptina, las células emitieron impulsos eléctricos. Esto sugirió que estas células sensibles a la luz también podrían ser capaces de detectar el estado metabólico del cuerpo. Para confirmar que esto no era solo un artefacto del laboratorio, el equipo analizó datos de retinas humanas reales y encontró que las células sensibles a la luz nativas en el ojo también portan las instrucciones para detectar la leptina. Esto implica que los sensores de luz del cuerpo y sus señales de hambre podrían estar vinculados de una manera que no se conocía previamente.

El estudio también reveló que la célula de partida importa inmensamente. Cuando los investigadores utilizaron exactamente las mismas instrucciones para convertir células de la piel humana en neuronas, el resultado fue diferente. Las células de la piel se convirtieron en neuronas motoras, el tipo que controla los músculos. Las células sanguíneas, sin embargo, se convirtieron en neuronas sensoriales y de detección de luz. Esto demuestra que la identidad original de la célula es un factor poderoso en la determinación de aquello en lo que se convierte, incluso cuando se aplican las mismas instrucciones externas. Los investigadores también mapearon el viaje de la célula sanguínea a medida que cambiaba. Descubrieron que el proceso no es un simple interruptor, sino una serie de pasos. Primero, la célula debe comprometerse a convertirse en una neurona y resistir la transformación en un tipo diferente de célula inmunitaria llamada macrófago. Luego, debe aprender a adherirse a las superficies y desarrollar brazos largos y ramificados llamados neuritas. El equipo identificó señales moleculares específicas que actúan como interruptores para guiar a la célula a través de estas etapas, asegurando que no se quede estancada o se convierta en el tipo de célula incorrecto.

Este trabajo proporciona una nueva forma de crear neuronas humanas directamente a partir de la sangre, evitando la necesidad de utilizar células madre. Debido a que las células sanguíneas pueden convertirse en neuronas sensibles a la luz que responden tanto a la luz como a las hormonas del hambre, ofrecen una herramienta única para estudiar cómo nuestros relojes internos interactúan con nuestro metabolismo. Los científicos ahora pueden usar estas células para probar cómo los fármacos podrían afectar nuestros ciclos de sueño o cómo ciertos medicamentos podrían dañar nuestros nervios sensoriales. El descubrimiento de que las células sanguíneas pueden transformarse en neuronas tan especializadas y funcionales abre una nueva puerta para comprender el cerebro y desarrollar tratamientos para trastornos relacionados con el sueño, el metabolismo y la función sensorial. Demuestra que el potencial de una célula no es fijo, sino que su historia moldea su futuro de formas que apenas estamos empezando a comprender.