Direct reprogramming of human monocytes generates blue light- and leptin-responsive ipRGC-like neurons

Het menselijk lichaam is opgebouwd uit cellen die specifieke taken hebben, vergelijkbaar met arbeiders in een enorme stad. Sommige cellen vervoeren zuurstof, andere bestrijden infecties, en sommige vormen de bedrading van de hersenen. Lange tijd geloofden wetenschappers dat zodra een cel een taak had gekozen, deze niet meer kon veranderen. Een huidcel zou altijd een huidcel blijven, en een bloedcel zou altijd een bloedcel blijven. Echter, een relatief nieuw wetenschappelijk gebied heeft aangetoond dat deze regel doorbroken kan worden. Door specifieke instructies in een cel te introduceren, kunnen onderzoekers een cel soms dwingen om haar oude taak te vergeten en een nieuwe taak op te pakken, zoals het veranderen van een huidcel in een hersencel. Dit proces wordt directe herprogrammering genoemd. Het biedt een manier om patiëntspecifieke hersencellen te creëren zonder dat de cel eerst door een fase hoeft te gaan waarin hij een generieke, onrijpe stamcel wordt. Toch bleef een belangrijke vraag bestaan: doet de oorspronkelijke identiteit van de cel er toe? Als je begint met een bloedcel versus een huidcel, krijg je dan hetzelfde soort hersencel, of vormt het startmateriaal het uiteindelijke resultaat? Bovendien, kunnen bloedcellen, die vrij in het lichaam rondzweven, direct worden omgezet in de hooggespecialiseerde neuronen die licht detecteren en helpen bij het reguleren van onze slaapcycli?

Een team van onderzoekers aan de Wuhan University zette zich in om deze vragen te beantwoorden door te werken met menselijke monocyten, een type witte bloedcel die in het lichaam circuleert. Ze namen deze cellen en introduceerden een combinatie van genetische instructies en kleine chemische verbindingen. Het doel was om te zien of deze bloedcellen konden worden bewogen om neuronen te worden. Het team ontdekte dat ze de bloedcellen inderdaad konden transformeren tot functionele neuronen, die zij TiN noemden. Deze nieuwe cellen zagen er niet alleen uit als neuronen; ze gedroegen zich ook als zodanig. Ze vuurden elektrische signalen af, maakten verbindingen met andere cellen en rijpten na verloop van tijd uit. Wat echter het meest verrassend was, was wat voor soort neuronen ze werden. De bloedcellen veranderden niet in de motorneuronen die beweging aansturen, wat andere wetenschappers eerder hadden waargenomen bij het veranderen van huidcellen in neuronen. In plaats daarvan werden de bloedcellen sensorische neuronen, cellen die ontworpen zijn om de wereld om ons heen waar te nemen.

Onder de nieuwe neuronen ontdekten de onderzoekers een zeer zeldzaam en bijzonder type: cellen die fungeren als de interne lichtsensoren van de hersenen. In het menselijk oog zijn er neuronen die ons niet helpen beelden te zien, maar die blauw licht detecteren om het lichaam te vertellen wanneer het dag of nacht is. Deze cellen worden intrinsiek fotosensitieve retina ganglioncellen genoemd. Het team ontdekte dat hun uit bloed afgeleide neuronen konden reageren op blauw licht door elektrische signalen af te vuren, net als de cellen in het oog. Nog onverwachter was dat dezezelfde cellen ook reageerden op leptine, een hormoon dat het lichaam gebruikt om honger te signaleren en energie te beheren. Toen de onderzoekers de nieuwe neuronen blootstelden aan leptine, vuurden de cellen elektrische impulsen af. Dit suggereerde dat deze lichtgevoelige cellen mogelijk ook in staat zijn om de metabole staat van het lichaam waar te nemen. Om te bevestigen dat dit geen artefact in het laboratorium was, bekeken het team gegevens van echte menselijke retina's en vond dat de natuurlijke lichtgevoelige cellen in het oog ook de instructies bevatten om leptine te detecteren. Dit impliceert dat de lichtsensoren van het lichaam en de hongersignalen van het lichaam op een manier verbonden kunnen zijn die voorheen niet bekend was.

De studie onthulde ook dat de startcel er enorm toe doet. Wanneer de onderzoekers exact dezelfde instructies gebruikten om menselijke huidcellen in neuronen te veranderen, was het resultaat anders. De huidcellen werden motorneuronen, het type dat spieren aanstuurt. De bloedcellen werden echter sensorische en lichtgevoelige neuronen. Dit bewijst dat de oorspronkelijke identiteit van de cel een machtige factor is bij het bepalen van wat de cel wordt, zelfs wanneer dezelfde externe instructies worden toegepast. De onderzoekers brachten ook de reis van de bloedcel in kaart terwijl deze veranderde. Ze ontdekten dat het proces geen simpele schakeling is, maar een reeks stappen. Eerst moet de cel zich vastleggen op het worden van een neuron en weerstand bieden aan het worden van een ander type immuuncel, genaamd een macrofaag. Daarna moet de cel leren om aan oppervlakken te hechten en lange, vertakte armen te groeien, genaamd neurieten. Het team identificeerde specifieke moleculaire signalen die fungeren als schakelaars om de cel door deze stadia te leiden, om ervoor te zorgen dat de cel niet blijft steken of het verkeerde type cel wordt.

Dit werk biedt een nieuwe manier om menselijke neuronen direct uit bloed te creëren, waarbij de noodzaak voor stamcellen wordt omzeild. Omdat de bloedcellen kunnen worden omgezet in lichtgevoelige neuronen die zowel op licht als op hongerhormonen reageren, bieden ze een uniek instrument om te bestuderen hoe onze interne klok interacteert met ons metabolisme. Wetenschappers kunnen deze cellen nu gebruiken om te testen hoe medicijnen onze slaapcycli kunnen beïnvloeden of hoe bepaalde medicatie onze zenuwen voor zintuiglijke waarneming kan beschadigen. De ontdekking dat bloedcellen kunnen worden getransformeerd in zulke gespecialiseerde, functionele neuronen, opent een nieuwe deur naar het begrijpen van de hersenen en het ontwikkelen van behandelingen voor stoornissen gerelateerd aan slaap, metabolisme en zintuiglijke functies. Het laat zien dat het potentieel van een cel niet vaststaat, maar dat haar geschiedenis haar toekomst vormgeeft op manieren die pas net beginnen begrepen te worden.