Direct reprogramming of human monocytes generates blue light- and leptin-responsive ipRGC-like neurons

人間の体は、広大な都市の労働者のように、特定の役割を持つ細胞によって構築されています。酸素を運ぶ細胞もあれば、感染症と戦う細胞もあれば、脳の配線を作る細胞もあります。長い間、科学者たちは、一度細胞がその役割を決めたら、それを変えることはできないと考えてきました。皮膚細胞は常に皮膚細胞であり、血液細胞は常に血液細胞であるという考えです。しかし、新しい科学分野は、このルールが破られ得ることを示しました。特定の指示を細胞に導入することで、研究者は時として、細胞に古い仕事を忘れさせ、新しい役割を担わせることができるのです。例えば、皮膚細胞を脳細胞に変えるといった具合です。このプロセスは「直接再プログラミング」と呼ばれます。これは、細胞が汎用的な未熟な幹細胞の状態を経ることなく、患者固有の脳細胞を作り出す方法を提供します。しかし、大きな疑問が残っていました。それは、細胞の元のアイデンティティは重要なのか？ ということです。血液細胞から始めるのと皮膚細胞から始めるのでは、最終的に出来上がる脳細胞の種類は同じになるのか、それとも出発点が結果を左右するのか？ さらに、体中を自由に浮遊している血液細胞を、光を検知し睡眠サイクルを調節する高度に専門化されたニューロンへと直接変えることができるのでしょうか？

武漢大学の研究チームは、体中を循環している白血球の一種であるヒト単球を用いて、これらの疑問に答えるべく取り組みました。彼らはこれらの細胞を取り出し、遺伝的な指示と小さな化学化合物の組み合わせを導入しました。その目的は、これらの血液細胞をニューロンへと誘導できるかどうかを確認することでした。研究チームは、これらの血液細胞を機能的なニューロンへと変容させることができ、これらを「TiN」と名付けました。これらの新しい細胞は、単にニューロンのように見えるだけでなく、実際にニューロンのように振る舞いました。彼らは電気信号を発し、他の細胞と接続を形成し、時間の経過とともに成熟していったのです。しかし、最も驚くべきことは、それらがどのような種類のニューロンになったかでした。血液細胞は、皮膚細胞をニューロンに変える際に他の科学者たちが以前に観察していたような運動ニューロンにはなりませんでした。その代わりに、血液細胞は感覚ニューロン、つまり私たちの周囲の世界を検知するように設計された細胞になったのです。

これらの新しいニューロンの中で、研究者たちは非常に稀で特別な種類の細胞を発見しました。それは、脳の内部センサーとして機能する細胞です。ヒトの目には、画像を見るのを助けるのではなく、昼と夜を体に知らせるために青色光を検知するニューロンが存在します。これらの細胞は「内因性光感受性網膜神経節細胞」と呼ばれます。チームは、彼らの血液由来のニューロンが、目の細胞と同じように、青色光に反応して電気信号を発することを発見しました。さらに予想外なことに、これらの細胞は、体が空腹を伝えエネルギーを管理するために使用するホルモンであるレプチンにも反応しました。研究者がこれらの新しいニューロンをレプチンに曝露すると、細胞は電気インパルスを発しました。このことは、これらの光感受性細胞が、体の代謝状態をも感知できる可能性を示唆しています。これが実験室での単なるアーティファクト（人工的な現象）ではないことを確認するため、チームは実際のヒトの網膜のデータを調査し、目の天然の光感受性細胞もレプチンを検知する指示を持っていることを突き止めました。これは、体の光センサーと空腹シグナルが、これまで知られていなかった方法で結びついている可能性があることを示唆しています。

この研究はまた、出発点の細胞が極めて重要であることを明らかにしました。研究者が全く同じ指示を用いてヒトの皮膚細胞をニューロンに変えようとしたとき、その結果は異なっていました。皮膚細胞は筋肉を制御する運動ニューロンになりました。しかし、血液細胞は感覚ニューロンおよび光感受性ニューロンになったのです。これは、たとえ同じ外部からの指示が適用されたとしても、細胞の元のアイデンティティが、それが何になるかを決定する強力な要因であることを証明しています。研究者たちは、血液細胞が変化していく過程の地図も作成しました。彼らは、このプロセスが単純なスイッチではなく、一連のステップであることを発見しました。まず、細胞はニューロンになることを決意し、マクロファージと呼ばれる別のタイプの免疫細胞になることに抵抗しなければなりません。次に、細胞は表面に付着し、ニューイトと呼ばれる長く枝分かれした腕を伸ばす方法を学ばなければなりません。チームは、細胞がこれらの段階を確実に通過し、途中で行き詰まったり誤ったタイプの細胞になったりしないよう、ガイドとして機能する特定の分子信号を特定しました。

この研究は、幹細胞を経由することなく、ヒトのニューロンを血液から直接作る新しい方法を提供します。血液細胞は、光と空腹ホルモンの両方に反応する光感受性ニューロンへと変えられるため、私たちの体内時計が代謝とどのように相互作用しているかを研究するためのユニークなツールとなります。科学者たちは今や、これらの細胞を使用して、薬物が睡眠サイクルにどのように影響するか、あるいは特定の薬剤が感覚神経にどのようにダメージを与えるかをテストすることができます。血液細胞がこのような高度に専門化された機能的なニューロンへと変容できるという発見は、脳を理解し、睡眠、代謝、および感覚機能に関連する疾患の治療法を開発するための新しい扉を開きました。それは、細胞のポテンシャルは固定されたものではなく、その歴史が、まだ理解され始めたばかりの方法で未来を形作るものであることを示しています。