Direct reprogramming of human monocytes generates blue light- and leptin-responsive ipRGC-like neurons

O corpo humano é construído a partir de células que têm funções específicas, de forma muito semelhante a trabalhadores em uma vasta cidade. Algumas células transportam oxigênio, outras combatem infecções e algumas formam a fiação do cérebro. Por muito tempo, os cientistas acreditaram que, uma vez que uma célula decidisse seu trabalho, ela não poderia mudar. Uma célula da pele seria sempre uma célula da pele, e uma célula do sangue seria sempre uma célula do sangue. No entanto, um campo mais recente da ciência mostrou que essa regra pode ser quebrada. Ao introduzir instruções específicas em uma célula, os pesquisadores podem, às vezes, forçá-la a esquecer seu antigo trabalho e assumir um novo, transformando uma célula da pele em uma célula cerebral, por exemplo. Esse processo é chamado de reprogramação direta. Ele oferece uma maneira de criar células cerebrais específicas de um paciente sem a necessidade de passar por um estágio onde a célula se torna uma célula-tronco genérica e imatura. No entanto, uma questão importante permanecia: a identidade original da célula importa? Se você começar com uma célula do sangue versus uma célula da pele, você terminará com o mesmo tipo de célula cerebral, ou o material inicial molda o resultado final? Além disso, as células sanguíneas, que flutuam livremente no corpo, podem ser transformadas diretamente nos neurônios altamente especializados que detectam a luz e ajudam a regular nossos ciclos de sono?

Uma equipe de pesquisadores da Universidade de Wuhan propôs-se a responder a essas perguntas trabalhando com monócitos humanos, um tipo de glóbulo branco que circula no corpo. Eles pegaram essas células e introduziram uma combinação de instruções genéticas e pequenos compostos químicos. O objetivo era ver se essas células sanguíneas poderiam ser induzidas a se tornarem neurônios. A equipe descobriu que eles podiam, de fato, transformar as células sanguíneas em neurônios funcionais, aos quais chamaram de TiN. Essas novas células não apenas pareciam neurônios; elas se comportavam como eles. Elas disparavam sinais elétricos, formavam conexões com outras células e amadureciam ao longo do tempo. O que foi mais surpreendente, entretanto, foi que tipo de neurônios elas se tornaram. As células sanguíneas não se transformaram em neurônios motores que controlam o movimento, que é o que outros cientistas haviam observado anteriormente ao transformar células da pele em neurônios. Em vez disso, as células sanguíneas tornaram-se neurônios sensoriais, células projetadas para detectar o mundo ao nosso redor.

Entre os novos neurônios, os pesquisadores descobriram um tipo muito raro e especial: células que atuam como os sensores de luz internos do cérebro. No olho humano, existem neurônios que não nos ajudam a ver imagens, mas sim detectam a luz azul para dizer ao corpo quando é dia ou noite. Essas células são chamadas de células ganglionares da retina intrinsecamente fotossensíveis. A equipe descobriu que seus neurônios derivados do sangue podiam responder à luz azul disparando sinais elétricos, tal como as células no olho. Ainda mais inesperadamente, essas mesmas células também responderam à leptina, um hormônio que o corpo utiliza para sinalizar a fome e gerenciar a energia. Quando os pesquisadores expuseram os novos neurônios à leptina, as células dispararam impulsos elétricos. Isso sugeriu que essas células sensíveis à luz também poderiam ser capazes de detectar o estado metabólico do corpo. Para confirmar que isso não era apenas um artefato de laboratório, a equipe analisou dados de retinas humanas reais e descobriu que as células sensíveis à luz nativas no olho também carregam as instruções para detectar a leptina. Isso implica que os sensores de luz do corpo e seus sinais de fome podem estar ligados de uma forma que não era conhecida anteriormente.

O estudo também revelou que a célula inicial importa imensamente. Quando os pesquisadores usaram exatamente as mesmas instruções para transformar células da pele humana em neurônios, o resultado foi diferente. As células da pele tornaram-se neurônios motores, o tipo que controla os músculos. As células sanguíneas, no entanto, tornaram-se neurônios sensoriais e de detecção de luz. Isso prova que a identidade original da célula é um fator poderoso na determinação do que ela se tornará, mesmo quando as mesmas instruções externas são aplicadas. Os pesquisadores também mapearam a jornada da célula sanguínea enquanto ela mudava. Eles descobriram que o processo não é uma simples troca, mas uma série de etapas. Primeiro, a célula deve se comprometer a se tornar um neurônio e resistir a se tornar um tipo diferente de célula imune chamado macrófago. Em seguida, ela deve aprender a aderir a superfícies e crescer braços longos e ramificados chamados neuritos. A equipe identificou sinais moleculares específicos que atuam como interruptores para guiar a célula através desses estágios, garantindo que ela não fique presa ou se transforme no tipo errado de célula.

Este trabalho fornece uma nova maneira de criar neurônios humanos diretamente do sangue, contornando a necessidade de células-tronco. Como as células sanguíneas podem ser transformadas em neurônios sensíveis à luz que respondem tanto à luz quanto aos hormônios da fome, elas oferecem uma ferramenta única para estudar como nossos relógios internos interagem com nosso metabolismo. Cientistas agora podem usar essas células para testar como medicamentos podem afetar nossos ciclos de sono ou como certos medicamentos podem danificar nossos nervos sensoriais. A descoberta de que as células sanguíneas podem ser transformadas em neurônios tão especializados e funcionais abre uma nova porta para a compreensão do cérebro e para o desenvolvimento de tratamentos para distúrbios relacionados ao sono, ao metabolismo e à função sensorial. Ela mostra que o potencial de uma célula não é fixo, mas que sua história molda seu futuro de maneiras que estão apenas começando a ser compreendidas.