Direct reprogramming of human monocytes generates blue light- and leptin-responsive ipRGC-like neurons

Le corps humain est composé de cellules qui ont des fonctions spécifiques, tout comme des travailleurs dans une vaste métropole. Certaines cellules transportent l'oxygène, d'autres combattent l'infection, et certaines forment le câblage du cerveau. Pendant longtemps, les scientifiques ont cru qu'une fois qu'une cellule avait choisi son métier, elle ne pouvait plus changer. Une cellule cutanée resterait toujours une cellule cutanée, et une cellule sanguine resterait toujours une cellule sanguine. Cependant, un nouveau domaine de la science a montré que cette règle peut être transgressée. En introduisant des instructions spécifiques dans une cellule, les chercheurs peuvent parfois la forcer à oublier son ancien métier pour en adopter un nouveau, transformant par exemple une cellule cutanée en cellule cérébrale. Ce processus est appelé reprogrammation directe. Il offre un moyen de créer des cellules cérébrales propres au patient sans avoir besoin de passer par un stade où la cellule devient une cellule souche générique et immature. Pourtant, une question majeure demeurait : l'identité d'origine de la cellule importe-t-elle ? Si l'on part d'une cellule sanguine plutôt que d'une cellule cutanée, obtient-on le même type de cellule cérébrale, ou le matériau de départ façonne-t-il le résultat final ? De plus, les cellules sanguines, qui flottent librement dans le corps, peuvent-elles être transformées directement en neurones hautement spécialisés qui détectent la lumière et aident à réguler nos cycles de sommeil ?

Une équipe de chercheurs de l'Université de Wuhan s'est donné pour mission de répondre à ces questions en travaillant avec des monocytes humains, un type de globule blanc qui circule dans le corps. Ils ont pris ces cellules et ont introduit une combinaison d'instructions génétiques et de composés chimiques de petite taille. L'objectif était de voir si ces cellules sanguines pouvaient être poussées à devenir des neurones. L'équipe a découvert qu'elle pouvait effectivement transformer les cellules sanguines en neurones fonctionnels, qu'elle a nommés TiN. Ces nouvelles cellules ne se contentaient pas de ressembler à des neurones ; elles se comportaient comme tels. Elles émettaient des signaux électriques, établissaient des connexions avec d'autres cellules et mûrissaient avec le temps. Ce qui fut le plus surprenant, cependant, fut le type de neurones qu'elles sont devenues. Les cellules sanguines ne se sont pas transformées en motoneurones contrôlant le mouvement, ce que d'autres scientifiques avaient précédemment observé lors de la transformation de cellules cutanées en neurones. Au lieu de cela, les cellules sanguines sont devenues des neurones sensoriels, des cellules conçues pour détecter le monde qui nous entoure.

Parmi les nouveaux neurones, les chercheurs ont découvert un type très rare et spécial : des cellules qui agissent comme les capteurs de lumière internes du cerveau. Dans l'œil humain, il existe des neurones qui n'aident pas à voir des images mais détectent plutôt la lumière bleue pour indiquer au corps quand c'est le jour ou la nuit. Ces cellules sont appelées cellules ganglionnaires de la rétine intrinsèquement photosensibles. L'équipe a découvert que ses neurones dérivés du sang pouvaient répondre à la lumière bleue en émettant des signaux électriques, tout comme les cellules de l'œil. Plus inattendu encore, ces mêmes cellules répondaient également à la leptine, une hormone que le corps utilise pour signaler la faim et gérer l'énergie. Lorsque les chercheurs ont exposé les nouveaux neurones à la leptine, les cellules ont émis des impulsions électriques. Cela suggérait que ces cellules sensibles à la lumière pourraient également être capables de détecter l'état métabolique du corps. Pour confirmer qu'il ne s'agissait pas d'un simple artefact de laboratoire, l'équipe a examiné des données provenant de rétines humaines réelles et a constaté que les cellules sensibles à la lumière présentes dans l'œil portent également les instructions pour détecter la leptine. Cela implique que les capteurs de lumière et les signaux de la faim du corps pourraient être liés d'une manière qui n'était pas connue auparavant.

L'étude a également révélé que la cellule de départ compte énormément. Lorsque les chercheurs ont utilisé exactement les mêmes instructions pour transformer des cellules cutanées humaines en neurones, le résultat fut différent. Les cellules cutanées sont devenues des motoneurones, le type de cellules qui contrôlent les muscles. Les cellules sanguines, en revanche, sont devenues des neurones sensoriels et des neurones sensibles à la lumière. Cela prouve que l'identité d'origine de la cellule est un facteur puissant dans la détermination de ce qu'elle devient, même lorsque les mêmes instructions externes sont appliquées. Les chercheurs ont également cartographié le voyage de la cellule sanguine lors de son changement. Ils ont découvert que le processus n'est pas un simple interrupteur, mais une série d'étapes. D'abord, la cellule doit s'engager à devenir un neurone et résister à la transformation en un autre type de cellule immunitaire appelée macrophage. Ensuite, elle doit apprendre à adhérer aux surfaces et à développer de longs bras ramifiés appelés neurites. L'équipe a identifié des signaux moléculaires spécifiques qui agissent comme des interrupteurs pour guider la cellule à travers ces étapes, garantissant qu'elle ne reste pas bloquée ou ne se transforme pas en le mauvais type de cellule.

Ce travail offre une nouvelle façon de créer directement des neurones humains à partir du sang, en évitant de passer par l'étape des cellules souches. Parce que les cellules sanguines peuvent être transformées en neurones sensibles à la lumière répondant à la fois à la lumière et aux hormones de la faim, elles offrent un outil unique pour étudier comment nos horloges internes interagissent avec notre métabolisme. Les scientifiques peuvent désormais utiliser ces cellules pour tester comment les médicaments pourraient affecter nos cycles de sommeil ou comment certains médicaments pourraient endommager nos nerfs sensoriels. La découverte selon laquelle les cellules sanguines peuvent être transformées en de tels neurones spécialisés et fonctionnels ouvre une nouvelle porte pour comprendre le cerveau et développer des traitements pour les troubles liés au sommeil, au métabolisme et à la fonction sensorielle. Elle montre que le potentiel d'une cellule n'est pas figé, mais que son histoire façonne son avenir d'une manière qui commence à peine à être comprise.