Direct reprogramming of human monocytes generates blue light- and leptin-responsive ipRGC-like neurons

인체는 마치 거대한 도시의 노동자들처럼 특정한 직업을 가진 세포들로 구성되어 있습니다. 어떤 세포는 산소를 운반하고, 어떤 세포는 감염과 싸우며, 어떤 세포는 뇌의 배선 역할을 합니다. 오랫동안 과학자들은 일단 세포가 자신의 직업을 결정하면 그것을 바꿀 수 없다고 믿었습니다. 피부 세포는 항상 피부 세포일 것이고, 혈액 세포는 항상 혈액 세포일 것이라는 믿음이었습니다. 하지만 최근의 한 새로운 과학 분야는 이 규칙이 깨질 수 있음을 보여주었습니다. 특정 지침을 세포에 도입함으로써, 연구자들은 때때로 세포가 이전의 직업을 잊고 새로운 직업을 갖도록 강제할 수 있으며, 예를 들어 피부 세포를 뇌 세포로 바꾸는 것도 가능합니다. 이 과정을 직접 재프로그래밍(direct reprogramming)이라고 부릅니다. 이는 세포가 일반적이고 미성숙한 줄기세포 단계를 거칠 필요 없이 환자 특이적인 뇌 세포를 만드는 방법을 제공합니다. 그러나 하나의 큰 의문이 남아 있었습니다. 세포의 원래 정체성이 중요한가 하는 점입니다. 만약 혈액 세포로 시작하느냐 피부 세포로 시작하느냐에 따라 결과적으로 같은 종류의 뇌 세포가 되는지, 아니면 시작 물질이 최종 결과물을 형성하는지에 대한 의문입니다. 나아가, 몸속을 자유롭게 떠다니는 혈액 세포가 빛을 감지하고 우리의 수면 주기를 조절하는 데 도움을 주는 고도로 전문화된 뉴런으로 직접 변할 수 있을까요?

우한 대학교의 연구팀은 체내를 순환하는 백혈구의 일종인 인간 단핵구(monocytes)를 사용하여 이 질문들에 답하고자 했습니다. 그들은 이 세포들을 가져와 유전적 지침과 작은 화학 화합물의 조합을 도입했습니다. 목표는 이 혈액 세포들이 뉴런이 되도록 유도할 수 있는지 확인하는 것이었습니다. 연구팀은 이 혈액 세포들을 기능적인 뉴런으로 변형할 수 있었으며, 이 새로운 세포들을 TiN이라고 명명했습니다. 이 새로운 세포들은 단순히 뉴런처럼 보이기만 하는 것이 아니라, 실제로 뉴런처럼 행동했습니다. 이들은 전기 신호를 발사하고, 다른 세포들과 연결을 형성하며, 시간이 지남에 따라 성숙해졌습니다. 그러나 가장 놀라웠던 점은 이들이 어떤 종류의 뉴런이 되었느냐 하는 것이었습니다. 혈액 세포는 피부 세포를 뉴런으로 바꿀 때 이전에 다른 과학자들이 관찰했던 운동 뉴런(움직임을 제어하는 뉴s)으로 변하지 않았습니다. 대신, 혈액 세포는 우리 주변의 세계를 감지하도록 설계된 세포인 감각 뉴런이 되었습니다.

연구진은 이 새로운 뉴런들 중에서 매우 희귀하고 특별한 유형을 발견했습니다. 바로 뇌의 내부 빛 센서 역할을 하는 세포들입니다. 인간의 눈에는 이미지를 보는 것을 돕는 대신, 낮과 밤을 알려주기 위해 청색광을 감지하는 뉴런들이 있습니다. 이 세포들은 내인성 광민감성 망막 신경절 세포(intrinsically photosensitive retinal ganglion cells)라고 불립니다. 연구팀은 자신들의 혈액 유래 뉴런이 눈에 있는 세포들처럼 청색광에 반응하여 전기 신호를 발사할 수 있다는 것을 발견했습니다. 더욱 예상치 못했던 것은, 이 동일한 세포들이 신체가 허기를 느끼고 에너지를 관리하기 위해 사용하는 호르몬인 렙틴(leptin)에도 반응했다는 점입니다. 연구진이 이 새로운 뉴런들을 렙틴에 노출시켰을 때, 세포들은 전기적 충격을 발사했습니다. 이는 이 빛 감지 세포들이 신체의 대사 상태를 감지할 수도 있음을 시사합니다. 이것이 단순히 실험실의 인위적인 현상이 아님을 확인하기 위해, 연구팀은 실제 인간 망막의 데이터를 조사했고, 눈 속의 고유한 빛 감지 세포들 또한 렙틴을 감지하는 지침을 가지고 있다는 것을 발견했습니다. 이는 신체의 빛 센서와 허기 신호가 이전에 알려지지 않았던 방식으로 연결되어 있을 수 있음을 의미합니다.

이 연구는 또한 시작 세포가 매우 중요하다는 사실을 밝혀냈습니다. 연구진이 인간 피부 세포를 뉴런으로 바꾸기 위해 정확히 동일한 지침을 사용했을 때, 결과는 달랐습니다. 피부 세포는 근육을 제어하는 종류인 운동 뉴런이 되었습니다. 반면 혈액 세포는 감각 및 빛 감지 뉴한이 되었습니다. 이는 동일한 외부 지침이 적용되더라도 세포의 원래 정체성이 무엇이 될지를 결정하는 강력한 요인임을 입증합니다. 연구진은 또한 혈액 세포가 변화하는 여정을 지도화했습니다. 그들은 이 과정이 단순한 스위치 전환이 아니라 일련의 단계라는 것을 발견했습니다. 먼저, 세포는 뉴런이 되기로 결심해야 하며, 대식세포(macrophage)라고 불리는 다른 유형의 면역 세포가 되는 것에 저항해야 합니다. 그다음, 세포는 표면에 달라붙고 뉴리트(neurite)라고 불리는 길고 가지가 달린 팔을 키우는 법을 배워야 합니다. 연구팀은 세포가 이 단계들을 통과하도록 안내하고, 세포가 중간에 멈추거나 잘못된 유형의 세포로 변하지 않도록 보장하는 스위치 역할을 하는 특정 분자 신호들을 식별했습니다.

이 작업은 줄기세포를 거칠 필요 없이 인간의 뉴런을 혈액으로부터 직접 만드는 새로운 방법을 제공합니다. 혈액 세포가 빛과 허기 호르몬 모두에 반응하는 빛 감지 뉴런으로 변할 수 있기 때문에, 이 세포들은 우리의 내부 시계가 대사와 어떻게 상호작용하는지 연구하는 데 독특한 도구가 됩니다. 이제 과학자들은 이 세포들을 사용하여 약물이 우리의 수면 주기에 어떤 영향을 미치는지, 또는 특정 약물이 우리의 감각 신경을 어떻게 손상시킬 수 있는지를 테스트할 수 있습니다. 혈액 세포가 이토록 전문화되고 기능적인 뉴런으로 변형될 수 있다는 발견은 뇌를 이해하고 수면, 대사 및 감각 기능과 관련된 질환에 대한 치료법을 개발하는 데 새로운 문을 열어주었습니다. 이는 세포의 잠재력이 고정된 것이 아니라, 그 역사가 미래를 형성하는 방식이 이제 막 이해되기 시작했음을 보여줍니다.