Direct reprogramming of human monocytes generates blue light- and leptin-responsive ipRGC-like neurons

人体是由具有特定功能的细胞构成的，就像一座庞大城市中的各种工人一样。有些细胞负责携带氧气，有些负责对抗感染，还有些则负责构建大脑的神经通路。长期以来，科学家们一直认为，一旦一个细胞决定了它的职责，它就无法改变。皮肤细胞永远是皮肤细胞，血细胞也永远是血细胞。然而，一门新兴的科学领域表明，这一规则是可以被打破的。通过向细胞引入特定的指令，研究人员有时可以迫使它忘记旧有的职责并承担新的角色，例如将皮肤细胞转变为脑细胞。这个过程被称为“直接重编程”。它提供了一种创建患者特异性脑细胞的方法，而无需经历细胞变成通用、不成熟干细胞的过程。然而，一个主要的问题仍然存在：细胞原始的身份是否重要？如果你从血细胞开始还是从皮肤细胞开始，最终会得到同一种脑细胞吗？还是说起始材料会塑造最终的结果？此外，在体内自由流动的血细胞，能否直接转化为那些探测光线并帮助调节我们睡眠周期的高度专业化的神经元？

武汉大学的一个研究小组致力于通过研究人类单核细胞（一种在体内循环的白细胞）来回答这些问题。他们获取这些细胞，并引入了一套基因指令和小型化合物的组合。其目标是观察这些血细胞是否可以被诱导成为神经元。研究小组发现，他们确实可以将这些血细胞转化为功能性神经元，并将其命名为 TiN。这些新细胞不仅看起来像神经元，而且表现得也像神经元。它们能发出电信号，与其他细胞建立连接，并随着时间的推移而成熟。然而，最令人惊讶的是它们成为了什么样的神经元。血细胞并没有变成控制运动的运动神经元（这是其他科学家在将皮肤细胞转化为神经元时观察到的现象），相反，血细胞变成了感觉神经元，即旨在感知周围世界的细胞。

在这些新生成的神经元中，研究人员发现了一种非常罕见且特殊的类型：充当大脑内部光敏传感器的细胞。在人类眼睛中，有一种神经元并不帮助我们看清图像，而是探测蓝光以告诉身体何时是白天或黑夜。这些细胞被称为内源性光敏视网膜神经节细胞。研究小组发现，他们由血液衍生的神经元可以通过发出电信号来响应蓝光，就像眼睛中的细胞一样。更出乎意料的是，这些相同的细胞还能对瘦素（leptin）做出反应，瘦素是人体用于发出饥饿信号并管理能量的一种激素。当研究人员将这些新神经元暴露于瘦素时，细胞发出了电脉冲。这表明这些光敏细胞可能也能感知身体的代谢状态。为了证实这不仅仅是实验室中的人工现象，研究小组查看了实际人类视网膜的数据，发现眼睛中天然的光敏细胞也携带检测瘦素的指令。这暗示了身体的光敏信号与饥饿信号之间可能存在着一种此前未知的联系。

这项研究还揭示了起始细胞的重要性。当研究人员使用完全相同的指令将人类皮肤细胞转化为神经元时，结果却不同。皮肤细胞变成了控制肌肉的运动神经元；而血细胞则变成了感觉和光敏神经元。这证明了即使应用相同的外部指令，细胞的原始身份也是决定其最终形态的一个强大因素。研究人员还绘制了血细胞变化的历程。他们发现，这个过程并非简单的开关切换，而是一系列步骤。首先，细胞必须致力于成为神经元，并抵制变成另一种叫做巨噬细胞的免疫细胞。然后，它必须学会粘附在表面并长出被称为“神经突起”的长而分支的臂。研究小组识别出了作为开关的特定分子信号，用以引导细胞通过这些阶段，确保它不会卡住或变成错误的细胞类型。

这项工作为直接从血液中创造人类神经元提供了一种新方法，绕过了对干细胞的需求。由于血细胞可以被转化为既能响应光线又能响应饥饿激素的光敏神经元，它们为研究我们的内部时钟如何与代谢相互作用提供了一个独特的工具。科学家现在可以使用这些细胞来测试药物如何影响我们的睡眠周期，或者某些药物如何损伤我们的感觉神经。血细胞可以转化为如此专业化、功能性的神经元，这一发现为理解大脑以及开发与睡眠、代谢和感觉功能相关的疾病治疗方案打开了一扇新的大门。它表明，一个细胞的潜力并非固定不变，而是其历史以一种我们才刚刚开始理解的方式塑造了它的未来。