Clinical Impact of Long-term Neoadjuvant Hormone Therapy on Locally Advanced Prostate Cancer Treated with Radical Prostatectomy: A Retrospective Cohort Study

Sintesi Tecnica: Impatto Clinico della Terapia Ormonale Neoadiuvante a Lungo Termine sul Carcinoma della Prostata Localmente Avanzato

Problematica
Il carcinoma della prostata localmente avanzato (cT3–4N0M0) rappresenta una sfida clinica significativa a causa della frequente estensione extracapsulare e dell'invasione delle vescicole seminali. Sebbene la prostatectomia radicale robot-assistita (RARP) sia uno standard di trattamento, la sola chirurgia comporta un alto rischio di margini chirurgici positivi e di recidiva biochimica postoperatoria. La terapia ormonale neoadiuvante (NHT) è stata utilizzata per ridurre il volume tumorale e ottenere un declassamento patologico (downstaging); tuttavia, il suo impolo sulla recidiva biochimica e sulla sopravvivenza rimane controverso. Di conseguenza, la NHT non è attualmente raccomandata come trattamento preoperatorio standard nelle linee guida cliniche. Esiste una lacuna critica nella conoscenza riguardo se il raggiungimento di una risposta patologica completa (pT0)—definita come l'assenza di cellule cancerose residue nel campione di prostatectomia dopo una NHT a lungo termine—correli con un miglioramento degli esiti oncologici, specificamente la sopravvivenza libera da recidiva biochimica (BCRF).

Metodologia
Questo studio ha impiegato un disegno di coorte retrospettivo a centro singolo presso l'Ospedale Universitario di Saga, coinvolgendo 51 pazienti con carcinoma della prostata cT3–4N0M0 sottoposti a RARP tra il 2012 e il 2024. Questi pazienti sono stati selezionati da una coorte più ampia di 90 casi localmente avanzati, specificamente quelli che hanno ricevuto NHT preoperatoria.

La coorte è stata stratificata in due gruppi in base ai risultati patologici:

• Gruppo pT0 (n=18): Pazienti senza cellule cancerose residue nel campione di prostatectomia radicale.
• Gruppo Non-pT0 (n=33): Pazienti con cellule cancerose residue.

Raccolta Dati e Variabili:

• Regimi NHT: Inclusi la terapia di deprivazione androgenica (ADT) da sola, il blocco androgenico combinato (CAB) o l'ADT combinata con un inibitore del recettore degli androgeni (ARSI).
• Variabili Analizzate: Demografia del paziente (età, BMI, PSA iniziale), stadio clinico T, gruppo di grado Gleason da biopsia, classificazione del rischio NCCN, esperienza del chirurgo, durata della NHT, PSA preoperatorio, esiti perioperatori (tempo di console, perdita di sangue, complicazioni) ed esiti patologici (margini chirurgici positivi).
• Endpoint: L'endpoint primario è stato il confronto della BCRF tra i due gruppi. La recidiva biochimica è stata definita come due livelli consecutivi di PSA postoperatorio ≥0,2 ng/mL.
• Analisi Statistica: Le variabili continue sono state confrontate tramite il test di Mann–Whitney U, e le variabili categoriche tramite i test chi-quadrato o di Fisher. La BCRF è stata analizzata tramite curve di Kaplan–Meier con test log-rank. I modelli di rischi proporzionali di Cox univariati e multivariati sono stati utilizzati per identificare i predittori di recidiva.

Risultati Chiave

• Caratteristiche del Trattamento: Il gruppo pT0 ha dimostrato una durata mediana di NHT significativamente più lunga (11 mesi) rispetto al gruppo non-pT0 (4 mesi; p < 0,00001). Inoltre, il gruppo pT0 presentava una proporzione significativamente più alta di pazienti che ricevevano CAB (88%) rispetto al gruppo non-pT0 (52%; p = 0,0045). I livelli di PSA preoperatorio erano significativamente più bassi nel gruppo pT0 (0,0015 ng/mL) rispetto al gruppo non-pT0 (0,972 ng/mL; p < 0,00001).
• Esiti Perioperatori e Patologici: Non sono state riscontrate differenze significative nel tempo di console, nella perdita di sangue stimata o nelle complicazioni maggiori tra i gruppi. Tuttavia, il gruppo pT0 ha presentato un tasso di margini chirurgici positivi significativamente inferiore (0%) rispetto al gruppo non-pT0 (24%; p = 0,0389).
• Esiti Oncologici: Durante il periodo di follow-up, la recidiva biochimica si è verificata in un solo paziente su 18 (5,6%) nel gruppo pT0, rispetto a 16 su 33 pazienti (48,5%) nel gruppo non-pT0. L'analisi Kaplan–Meier ha rivelato una BCRF significativamente migliore nel gruppo pT0 (log-rank p = 0,044).
• Analisi Predittiva: Nell'analisi dei rischi proporzionali di Cox multivariata, il raggiungimento di pT0 è stato identificato come un predittore indipendente di riduzione della recidiva biochimica (Hazard Ratio [HR] 0,12, 95% CI 0,006–0,699, p = 0,0488). Allo stesso modo, un gruppo di grado Gleason da biopsia inferiore (1–3 vs. 4–5) è stato un predittore indipendente di riduzione della recidiva (HR 0,24, p = 0,0441). La classificazione del rischio NCCN e i regimi specifici di NHT non sono stati predittori indipendenti in questo modello.

Significato e Rivendicazioni
Gli autori sostengono che il raggiungimento di una risposta patologica completa (pT0) a seguito di una NHT a lungo termine nel carcinoma della prostata localmente avanzato non sia meramente un'osservazione patologica, ma un indicatore clinicamente significativo di una risposta favorevole al trattamento e di una prognosi positiva. Lo studio suggerisce che un trattamento endocrino sufficientemente prolungato e intensivo (specificamente durate più lunghe e CAB) può ridurre il carico tumorale a un livello che minimizza il rischio di recidiva.

L'articolo afferma che il pT0 funge da potenziale marker per i pazienti che derivano un beneficio oncologico significativo dalla combinazione di NHT a lungo termine e RARP. A differenza di studi precedenti in cui la NHT a breve termine (3–6 mesi) mostrava miglioramenti patologici senza chiari benefici di sopravvivenza, questo studio evidenzia che durate più lunghe (mediana di 11 mesi) possono essere necessarie per raggiungere il pT0 e l'associata riduzione della recidiva biochimica. Gli autori concludono che, sebbene la NHT non sia ancora una raccomandazione standard nelle linee guida, il raggiungimento del pT0 supporta l'utilità della chirurgia combinata con la terapia ormonale neoadiuvante per casi selezionati di carcinoma localmente avanzato.

Limitazioni
Gli autori riconoscono le limitazioni dello studio, tra cui la sua natura retrospettiva, il design a centro singolo e il piccolo campione (particolarmente i 18 pazienti nel gruppo pT0). Essi notano che i benefici osservati potrebbero essere confusi dalla maggiore durata della NHT e dall'uso più elevato di CAB nel gruppo pT0. Inoltre, il periodo di follow-up relativamente breve rende necessari studi a lungo termine per confermare la durata di questi esiti oncologici.