Clinical Impact of Long-term Neoadjuvant Hormone Therapy on Locally Advanced Prostate Cancer Treated with Radical Prostatectomy: A Retrospective Cohort Study

Technisches Resümee: Klinische Auswirkungen einer langfristigen neoadjuvanten Hormontherapie bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom

Problemstellung
Das lokal fortgeschrittene Prostatakarzinom (cT3–4N0M0) stellt eine erhebliche klinische Herausforderung dar, da es häufig mit extrakapsulärer Ausbreitung und Samenblaseninvasion einhergeht. Während die robotergestützte radikale Prostatektomie (RARP) einen Standardbehandlungsansatz darstellt, birgt die alleinige chirurgische Behandlung ein hohes Risiko für positive chirurgische Ränder und ein biochemisches Rezidiv nach der Operation. Eine neoadjuvante Hormontherapie (NHT) wurde eingesetzt, um das Tumorvolumen zu reduzieren und ein pathologisches Downstaging zu erreichen; ihre Auswirkungen auf das biochemische Rezidiv und das Überleben sind jedoch umstritten. Folglich wird die NHT derzeit nicht als Standardbehandlung in den klinischen Leitlinien empfohlen. Es besteht eine kritische Wissenslücke hinsichtlich der Frage, ob das Erreichen einer pathologischen Komplettremission (pT0) – definiert als das Fehlen verbleibender Krebszellen im Prostatektomie-Präparat nach langfristiger NHT – mit verbesserten onkologischen Ergebnissen, spezifisch dem biochemischen rezidivfreien Überleben (BCRF), korreliert.

Methodik
Diese Studie verwendete ein retrospektives, singel-center Kohortendesign am Universitätsklinikum Saga unter Einbeziehung von 51 Patienten mit cT3–4N0M0 Prostatakarzinom, die zwischen 2012 und 2024 eine RARP erhielten. Diese Patienten wurden aus einer größeren Kohorte von 90 lokal fortgeschrittenen Fällen ausgewählt, spezifisch aus jenen, die eine präoperative NHT erhielten.

Die Kohorte wurde basierend auf den pathologischen Befunden in zwei Gruppen stratifiziert:

• pT0-Gruppe (n=18): Patienten ohne verbleibende Krebszellen im radikalen Prostatektomie-Präparat.
• Nicht-pT0-Gruppe (n=33): Patienten mit verbleibenden Krebszellen.

Datenerhebung und Variablen:

• NHT-Regime: Umfasste alleinige Androgendeprivation (ADT), kombinierte Androgenblockade (CAB) oder ADT in Kombination mit einem Androgenrezeptor-Signalinhibitor (ARSI).
• Analysierte Variablen: Patientendemografie (Alter, BMI, initialer PSA), klinisches T-Stadium, Biopsie-Gleason-Gradgruppe, NCCN-Risikoklassifikation, Chirurgenerfahrung, NHT-Dauer, präoperativer PSA, perioperative Ergebnisse (Konsolzeit, Blutverlust, Komplikationen) sowie pathologische Ergebnisse (positive chirurgische Ränder).
• Endpunkte: Der primäre Endpunkt war der Vergleich des BCRF zwischen den beiden Gruppen. Ein biochemisches Rezidiv wurde als zwei aufeinanderfolgende postoperative PSA-Werte ≥0,2 ng/mL definiert.
• Statistische Analyse: Kontinuierliche Variablen wurden mittels des Mann–Whitney–U-Tests und kategoriale Variablen mittels Chi-Quadrat- oder Fisher-Exakt-Tests verglichen. Der BCRF wurde mittels Kaplan–Meier-Kurven mit Log-Rank-Tests analysiert. Univariante und multivariate Cox-Proportional-Hazards-Modelle wurden verwendet, um Prädiktoren für ein Rezidiv zu identifizieren.

Wesentliche Ergebnisse

• Behandlungscharakteristika: Die pT0-Gruppe zeigte eine signifikant längere mediane NHT-Dauer (11 Monate) im Vergleich zur Nicht-pT0-Gruppe (4 Monate; p < 0,00001). Darüber hinaus wies die pT0-Gruppe einen signifikant höheren Anteil an Patienten auf, die eine CAB erhielten (88 %), im Vergleich zur Nicht-pT0-Gruppe (52 %; p = 0,0045). Die präoperativen PSA-Werte waren in der pT0-Gruppe signifikant niedriger (0,0015 ng/mL) gegenüber der Nicht-pT0-Gruppe (0,972 ng/mL; p < 0,00001).
• Perioperative und pathologische Ergebnisse: Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Konsolzeit, dem geschätzten Blutverlust oder den schwerwiegenden Komplikationen zwischen den Gruppen. Die pT0-Gruppe hatte jedoch eine signifikant niedrigere Rate an positiven chirurgischen Rändern (0 %) im Vergleich zur Nicht-pT0-Gruppe (24 %; p = 0,0389).
• Onkologische Ergebnisse: Während des Nachbeobachtungszeitraums trat das biochemische Rezidiv nur bei 1 von 18 Patienten (5,6 %) in der pT0-Gruppe auf, verglichen mit 16 von 33 Patienten (48,5 %) in der Nicht-pT0-Gruppe. Die Kaplan–Meier-Analyse ergab ein signifikant besseres BCRF in der pT0-Gruppe (Log-Rank p = 0,044).
• Prädiktive Analyse: In der multivariaten Cox-Proportional-Hazards-Analyse wurde das Erreichen von pT0 als unabhängiger Prädiktor für ein reduziertes biochemisches Rezidiv identifiziert (Hazard Ratio [HR] 0,12, 95 % KI 0,006–0,699, p = 0,0488). Ebenso war eine niedrigere Biopsie-Gleason-Gradgruppe (1–3 vs. 4–5) ein unabhängiger Prädiktor für ein reduziertes Rezidiv (HR 0,24, p = 0,0441). NCCN-Risikoklassifikation und spezifische NHT-Regime waren in diesem Modell keine unabhängigen Prädiktoren.

Bedeutung und Behauptungen
Die Autoren postulieren, dass das Erreichen einer pathologischen Komplettremission (pT0) nach langfristiger NHT bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom nicht lediglich eine pathologische Beobachtung ist, sondern ein klinisch bedeutsamer Indikator für ein günstiges Ansprechen auf die Behandlung und die Prognose. Die Studie legt nahe, dass eine ausreichend verlängerte und intensive endokrine Behandlung (speziell längere Dauer und CAB) die Tumorlast auf ein Niveau reduzieren kann, das das Rezidivrisiko minimiert.

Die Arbeit behauptet, dass pT0 als potenzieller Marker für Patienten dient, die einen signifikanten onkologischen Nutzen aus der Kombination von langfristiger NHT und RARP ziehen. Im Gegensatz zu früheren Studien, in denen kurzfristige NHT (3–6 Monate) zwar pathologische Verbesserungen zeigte, aber keinen klaren Überlebensvorteil lieferte, hebt diese Studie hervor, dass längere Zeiträume (median 11 Monate) notwendig sein können, um pT0 und das damit verbundene reduzierte biochemische Rezidiv zu erreichen. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die Erreichung von pT0 die Nützlichkeit der Kombination aus Chirurgie und neoadjuvanter Hormontherapie für selektierte Fälle von lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom unterstützt, auch wenn die NHT noch nicht als Standardempfehlung in den Leitlinien verankert ist.

Limitierungen
Die Autoren räumen die Limitierungen ihrer Studie ein, einschließlich der retrospektiven Natur, des Single-Center-Designs und der kleinen Stichprobengröße (insbesondere die 18 Patienten in der pT0-Gruppe). Sie merken an, dass die beobachteten Vorteile durch die längere NHT-Dauer und die höhere CAB-Anwendung in der pT0-Gruppe konfundiert sein könnten. Zudem erfordert der relativ kurze Nachbeobachtungszeitraum längere Studien, um die Beständigkeit dieser onkologischen Ergebnisse zu bestätigen.