Clinical Impact of Long-term Neoadjuvant Hormone Therapy on Locally Advanced Prostate Cancer Treated with Radical Prostatectomy: A Retrospective Cohort Study

Resumo Técnico: Impacto Clínico da Terapia Hormonal Neoadjuvante de Longa Duração no Câncer de Próstata Localmente Avançado

Definição do Problema
O câncer de próstata localmente avançado (cT3–4N0M0) apresenta um desafio clínico significativo devido à frequente extensão extracapsular e invasão das vesículas seminais. Embora a prostatectomia radical assistida por robô (RARP) seja um tratamento padrão, a cirurgia isolada acarreta um alto risco de margens cirúrgicas positivas e recorrência bioquímica pós-operatória. A terapia hormonal neoadjuvante (NHT) tem sido utilizada para reduzir o volume tumoral e alcançar o estadiamento patológico descendente (downstaging); no entanto, seu impacto na recorrência bioquímica e na sobrevida permanece controverso. Consequentemente, a NHT não é atualmente recomendada como um tratamento pré-operatório padrão nas diretrizes clínicas. Existe uma lacuna crítica de conhecimento sobre se o alcance de uma resposta completa patológica (pT0) — definida pela ausência de células cancerígenas residuais na amostra da prostatectomia após NHT de longa duração — correlaciona-se com a melhora dos desfechos oncológicos, especificamente a sobrevida livre de recorrência bioquímica (BCRF).

Metodologia
Este estudo empregou um delineamento de coorte retrospectivo de centro único no Hospital Universitário da Universidade de Saga, envolvendo 51 pacientes com câncer de próstata cT3–4N0M0 que foram submetidos à RARP entre 2012 e 2024. Esses pacientes foram selecionados de uma coorte maior de 90 casos localmente avançados, especificamente aqueles que receberam NHT pré-operatória.

A coorte foi estratificada em dois grupos com base nos achados patológicos:

• Grupo pT0 (n=18): Pacientes sem células cancerígenas residuais na amostra da prostatectomia radical.
• Grupo Não-pT0 (n=33): Pacientes com células cancerígenas residuais.

Coleta de Dados e Variáveis:

• Regimes de NHT: Incluíram Terapia de Deprivação Androgênica (ADT) isolada, Bloqueio Androgênico Combinado (CAB) ou ADT combinada com um Inibidor do Receptor de Andrógeno (ARSI).
• Variáveis Analisadas: Demografia do paciente (idade, IMC, PSA inicial), estágio clínico T, grupo de grau de Gleason da biópsia, classificação de risco NCCN, experiência do cirurgião, duração da NHT, PSA pré-operatório, desfechos perioperatórios (tempo de console, perda sanguínea, complicações) e desfechos patológicos (margens cirúrgicas positivas).
• Desfechos (Endpoints): O desfecho primário foi a comparação da BCRF entre os dois grupos. A recorrência bioquímica foi definida como dois níveis consecutivos de PSA pós-operatório ≥ 0,2 ng/mL.
• Análise Estatística: Variáveis contínuas foram comparadas usando o teste Mann–Whitney U, e variáveis categóricas usando testes de qui-quadrado ou exato de Fisher. A BCRF foi analisada via curvas de Kaplan–Meier com testes de log-rank. Modelos de riscos proporcionais de Cox univariados e multivariados foram usados para identificar preditores de recorrência.

Resultados Principais

• Características do Tratamento: O grupo pT0 demonstrou uma mediana de duração de NHT significativamente mais longa (11 meses) em comparação ao grupo não-pT0 (4 meses; p < 0,00001). Além disso, o grupo pT0 apresentou uma proporção significativamente maior de pacientes recebendo CAB (88%) em comparação ao grupo não-pT0 (52%; p = 0,0045). Os níveis de PSA pré-operatório foram significativamente menores no grupo pT0 (0,0015 ng/mL) versus o grupo não-pT0 (0,972 ng/mL; p < 0,00001).
• Desfechos Perioperatórios e Patológicos: Não houve diferenças significativas no tempo de console, perda sanguínea estimada ou complicações maiores entre os grupos. No entanto, o grupo pT0 apresentou uma taxa significativamente menor de margens cirúrgicas positivas (0%) em comparação ao grupo não-pT0 (24%; p = 0,0389).
• Desfechos Oncológicos: Durante o período de acompanhamento, a recorrência bioquímica ocorreu em apenas 1 de 18 pacientes (5,6%) no grupo pT0, comparado a 16 de 33 pacientes (48,5%) no grupo não-pT0. A análise de Kaplan–Meier revelou uma BCRF significativamente melhor no grupo pT0 (log-rank p = 0,044).
• Análise Preditiva: Na análise de riscos proporcionais de Cox multivariada, o alcance de pT0 foi identificado como um preditor independente de redução da recorrência bioquímica (Hazard Ratio [HR] 0,12, 95% CI 0,006–0,699, p = 0,0488). Da mesma forma, um grupo de grau de Gleason de biópsia mais baixo (1–3 vs. 4–5) foi um preditor independente de redução da recorrência (HR 0,24, p = 0,0441). A classificação de risco NCCN e regimes específicos de NHT não foram preditores independentes neste modelo.

Significância e Alegações
Os autores postulam que o alcance de uma resposta completa patológica (pT0) após NHT de longa duração no câncer de próstata localmente avançado não é meramente uma observação patológica, mas um indicador clinicamente relevante de resposta favorável ao tratamento e prognóstico. O estudo sugere que um tratamento endócrino suficientemente prolongado e intensivo (especificamente durações mais longas e CAB) pode reduzir a carga tumoral a um nível que minimize o risco de recorrência.

O artigo afirma que o pT0 serve como um potencial marcador para pacientes que derivam um benefício oncológico significativo da combinação de NHT de longa duração e RARP. Diferente de estudos anteriores onde a NHT de curta duração (3–6 meses) mostrou melhorias patológicas sem benefícios claros de sobrevida, este estudo destaca que durações mais longas (mediana de 11 meses) podem ser necessárias para atingir o pT0 e a associação com a redução da recorrência bioquímica. Os autores concluem que, embora a NHT ainda não seja uma recomendação padrão de diretriz, o alcance de pT0 apoia a utilidade da cirurgia combinada com terapia hormonal neoadjuvante para casos selecionados de câncer localmente avançado.

Limitações
Os autores reconhecem as limitações do estudo, incluindo sua natureza retrospectiva, delineamento de centro único e pequeno tamanho de amostra (particularmente os 18 pacientes no grupo pT0). Eles observam que os benefícios observados podem ser confundidos pela duração mais longa da NHT e pelo maior uso de CAB no grupo pT0. Além disso, o período de acompanhamento relativamente curto exige estudos de longo prazo para confirmar a durabilidade desses desfechos oncológicos.