Clinical Impact of Long-term Neoadjuvant Hormone Therapy on Locally Advanced Prostate Cancer Treated with Radical Prostatectomy: A Retrospective Cohort Study

技術要約：局所進行前立腺癌における長期的な術前ホルモン療法による臨床的影響

問題提起
局所進行前立腺癌（cT3–4N0M0）は、頻繁な被膜外浸潤や精嚢浸潤を伴うため、臨床的に重大な課題となっている。ロボット支援下根治的前立腺全摘除術（RARP）は標準的な治療法であるが、手術単独では陽性手術断端および術後の生化学的再発のリスクが高い。腫瘍体積を減少させ病理学的ダウンステージングを実現するために術前ホルモン療法（NHT）が用いられてきたが、その生化学的再発および生存への影響については依然として議論がある。その結果、現在、NHTは臨床ガイドラインにおいて標準的な術前治療としては推奨されていない。長期的なNHT後に、根治的前立腺全摘検体において残存癌細胞が認められない状態（pT0と定義）を達成することが、腫瘍学的アウトカム、特に生化学的無再発生存率（BCRF）の改善と相関するかどうかについては、重要な知識の空白が存在する。

方法論
本研究は、2012年から2024年の間にRARPを施行した佐賀大学病院のcT3–4N0M0前立腺癌患者51名を対象とした、レトロスペクティブな単施設コホートデザインを用いた。これらの患者は、90名の局所進行例の大きなコホートの中から、特に術前NHTを受けた症例として選定された。

コホートは、病理学的所見に基づいて以下の2群に層別化された：

• pT0群 (n=18): 根治的前立腺全摘検体に残存癌細胞が認められない患者。
• Non-pT0群 (n=33): 残存癌細胞が認められる患者。

データ収集および変数：

• NHT療法: Androgen Deprivation Therapy (ADT) 単独、Combined Androgen Blockade (CAB)、または ADTとAndrogen Receptor Signaling Inhibitor (ARSI) の併用を含む。
• 解析変数: 患者背景（年齢、BMI、初期PSA）、臨床的Tステージ、生検Gleasonグレードグループ、NCCNリスク分類、執刀医の経験、NHT期間、術前PSA、周術期アウトカム（コンソール時間、出血量、合併症）、および病理学的アウトカム（陽性手術断端）。
• エンドポイント: 主要エンドポイントは、両群間のBCRFの比較とした。生化学的再発は、術後の連続する2回のPSA値が0.2 ng/mL以上であることと定義した。
• 統計解析: 連続変数はMann–Whitney U検定を用いて比較し、カテゴリ変数はカイ二乗検定またはフィッシャーの正確確率検定を用いて比較した。BCRFはKaplan–Meier曲線とlog-rank検定を用いて解析した。再発の予測因子を特定するために、単変量および多変量Cox比例ハザードモデルを用いた。

主な結果

• 治療特性: pT0群は、non-pT0群と比較して、有意に長い中央値のNHT期間（11ヶ月 vs 4ヶ月; p < 0.00001）を示した。さらに、pT0群ではCABを投与されている割合が有意に高かった（pT0群 88% vs non-pT0群 52%; p = 0.0045）。術前PSA値は、pT0群で有意に低かった（pT0群 0.0015 ng/mL vs non-pT0群 0.972 ng/mL; p < 0.00001）。
• 周術期および病理学的アウトカム: コンソール時間、推定出血量、または主要な合併症において、両群間に有意な差は認められなかった。しかし、pT0群はnon-pT0群と比較して、陽性手術断端の割合が有意に低かった（pT0群 0% vs non-pT0群 24%; p = 0.0389）。
• 腫瘍学的アウトカム: フォローアップ期間中、生化学的再発はpT0群では18名中1名（5.6%）であったのに対し、non-pT0群では33名中16名（48.5%）であった。Kaplan–Meier解析により、pT0群において有意に良好なBCRFが示された（log-rank p = 0.044）。
• 予測解析: 多変量Cox比例ハザード解析において、pT0の達成は生化学的再発減少の独立した予測因子として特定された（ハザード比 [HR] 0.12, 95% CI 0.006–0.699, p = 0.0488）。同様に、より低い生検Gleasonグレードグループ（1–3 vs. 4–5）も、再発減少の独立した予測因子であった（HR 0.24, p = 0.0441）。NCCNリスク分類および特定のNHTレジメンは、このモデルにおける独立した予測因子ではなかった。

意義および主張
著者らは、長期的なNHT後の病理学的完全奏効（pT0）の達成は、単なる病理学的な観察事項ではなく、良好な治療反応および予後を示す臨床的に意味のある指標であると主張している。本研究は、十分に延長された集中的な内分泌療法（具体的には、より長い期間およびCAB）が、再発リスクを最小限に抑えるレベルまで腫瘍負荷を減少させることができることを示唆している。

本論文は、短期間のNHT（3–6ヶ月）では病理学的な改善は見られるものの明確な生存ベネフィットが得られないとする先行研究とは異なり、pT0およびそれに伴う生化学的再発の減少を達成するためには、より長い期間（中央値11ヶ月）が必要である可能性を強調している。著者らは、NHTはまだガイドラインの標準的な推奨事項ではないものの、pT0の達成は、選択された局所進行例における長期NHTとRARPの組み合わせの有用性を支持するものであると結論付けている。

限界
著者らは、本研究の限界として、レトロスペクティブな性質、単施設デザイン、およびサンプルサイズの小ささ（特にpT0群の18名）を認めている。また、観察されたベネフィットは、pT0群におけるNHT期間の長さやCABの使用率の高さによって交絡している可能性があると指摘している。さらに、これら腫瘍学的アウトカムの持続性を確認するためには、より長期のフォローアップ期間を要する研究が必要である。