Modified BiP, IRL201805 inhibits osteoclastogenesis in monocytes derived from rheumatoid arthritis patients
Lo studio dimostra che la proteina BiP modificata IRL201805 inibisce efficacemente l'osteoclastogenesi indotta da RANKL nei monociti di pazienti affetti da artrite reumatoide sopprimendo preferenzialmente oltre 2.000 geni coinvolti nel differenziamento e nella fusione cellulare, inclusi quelli nella via di segnalazione RANKL/RANK.
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L'artrite reumatoide è una condizione in cui il sistema immunitario del corpo attacca erroneamente le articolazioni, causando dolore, gonfiore e rigidità. Con il passare del tempo, questa infiammazione non si limita a causare dolore; essa consuma l'osso. I colpevoli di questa distruzione ossea sono cellule specializzate chiamate osteoclasti. Pensate a queste cellule come alla squadra di demolizione naturale del corpo, progettata per scomporre l'osso vecchio in modo che l'osso nuovo possa prenderne il posto. In una persona sana, questo processo è equilibrato, ma nell'artrite reumatoide la squadra di demolizione entra in overdrive, abbattendo l'osso più velocemente di quanto possa essere ricostruito. Ciò porta ai gravi danni articolari e alle deformità che definiscono la malattia. Sebbene gli attuali trattamenti siano molto bravi a calmare il sistema immunitario e a ridurre l'infiammazione, non sempre riescono a fermare completamente l'erosione ossea, e alcuni pazienti non rispondono bene ad essi. Gli scienziati stanno quindi cercando nuovi modi per colpire specificamente queste cellule che distruggono l'osso senza interrompere il resto del sistema immunitario.
Un team di ricercatori dell'Università di Glasgow e di Revolo Biotherapeutics ha indagato su una nuova terapia biologica chiamata IRL201805. Questa sostanza è una versione creata in laboratorio di una proteina naturale presente nel corpo che solitamente aiuta le cellule a gestire lo stress. Studi precedenti avevano dimostrato che questa proteina poteva impedire la formazione di cellule che distruggono l'osso in persone sane, ma non era chiaro se avrebbe funzionato sulle cellule altamente attive e infiammate presenti nei pazienti con artrite reumatoide. I ricercatori volevano sapere se questa terapia potesse calmare la squadra di demolizione nello specifico ambiente di un paziente con artrite reumatoide e, se così fosse, come ci fosse riuscita.
Per trovare la risposta, gli scienziati hanno prelevato campioni di sangue da pazienti con artrite reumatoide attiva e da volontari sani. Hanno isolato un tipo specifico di globulo bianco dal sangue, noto come monocita, che è il precursore che si trasforma in una cellula che distrugge l'osso. In laboratorio, hanno incoraggiato queste cellule a maturare in osteoclasti utilizzando segnali naturali che dicono loro di iniziare a lavorare. Hanno poi trattato alcune di queste colture con la nuova terapia, IRL201805, lasciandone altre non trattate per servire come confronto. I risultati sono stati sorprendenti. Nelle colture trattate con la terapia, il numero di cellule che distruggono completamente l'osso è sceso drasticamente, da una media di 777 nei campioni non trattati a soli 102 nei campoli trattati. Ciò è accaduto sia che le cellule provenissero da una persona sana, sia che provenissero da un paziente con artrite reumatoide. Ancora più sorprendente, i ricercatori hanno scoperto che avevano solo bisogno di esporre le cellule alla terapia una volta, per un breve periodo all'inizio dell'esperimento, per fermare la formazione delle cellule. Ciò suggerisce che il trattamento agisce molto presto nel processo, dando essenzialmente alle cellule il segnale di fermarsi prima che diventino pericolose.
Per capire esattamente come funzionava questo segnale, i ricercatori hanno esaminato le istruzioni genetiche all'interno delle cellule, un processo noto come sequenziamento dell'RNA. Hanno confrontato i geni che venivano letti nelle cellule trattate rispetto a quelli nelle cellule non trattate. Hanno scoperto che la terapia causava cambiamenti massicci nell'attività genetica delle cellule dei pazienti con artrite reumatoide, alterando le istruzioni per migliaia di geni. Al contrario, i cambiamenti nelle cellule delle persone sane erano molto più piccoli. La terapia sembrava colpire specificamente la via principale che dice a queste cellule di formarsi e lavorare. Ha abbassato il volume dei geni che spingono queste cellule a diventare distruttori dell'osso e ha alzato il volume dei geni che agiscono come freni, fermando il processo. Fondamentalmente, ha interferito con un interruttore chimico chiave all'interno della cellula che spesso rimane bloccato in posizione "on" nell'artrite reumatoide, resettando efficacemente il comportamento della cellula.
Lo studio ha anche rivelato che la terapia fa di più che limitarsi a fermare la formazione delle cellule; sembra anche impedire loro di fondersi insieme. Le cellule che distruggono l'osso sono uniche perché sono grandi e contengono più nuclei, formati quando cellule precursori più piccole si fondono insieme. I ricercatori hanno scoperto che la terapia bloccava i geni responsabili di questa fusione, il che significa che le cellule rimanevano piccole e singole, incapaci di svolgere il loro lavoro distruttivo. Questa doppia azione — fermare la formazione delle cellule e impedire loro di unirsi — offre un modo potente per proteggere l'osso. I risultati suggeriscono che questa terapia potrebbe essere uno strumento prezioso per i pazienti con artrite reumatoide, in particolare perché mira agli errori biologici specifici che si verificano nella loro malattia, piuttosto che limitarsi a sopprimere ampiamente il sistema immunitario. Sebbene siano necessari ulteriori test per vedere come questo funzioni nel corpo umano nel tempo, i risultati di laboratorio forniscono un quadro chiaro e promettente di un nuovo modo per proteggere le articolazioni dall'interno verso l'esterno.
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