Modified BiP, IRL201805 inhibits osteoclastogenesis in monocytes derived from rheumatoid arthritis patients
本研究は、修飾BiPタンパク質IRL201805が、分化および細胞融合に関与する2,000以上の遺伝子（RANKL/RANKシグナル伝達経路におけるものを含む）を優先的に抑制することにより、関節リウマチ患者の単球におけるRANKL誘発性破骨細胞形成を効果的に抑制することを実証している。
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関節リウマチは、身体の免疫システムが誤って関節を攻撃し、痛み、腫れ、硬直を引き起こす疾患です。時間の経過とともに、この炎症は単に痛みを与えるだけでなく、骨を侵食していきます。この骨破壊の元凶は、破骨細胞と呼ばれる特殊な細胞です。これらの細胞を、新しい骨がその場所を埋めるために古い骨を分解するように設計された、身体の天然の解体作業員と考えてください。健康な人では、このプロセスはバランスが取れていますが、関節リウマチにおいては、解体作業員が過剰に働き、新しい骨が再構築されるよりも速いスピードで骨を壊してしまいます。これが、病気を定義づける深刻な関節損傷と変形につながります。現在の治療法は、免疫システムを鎮め、炎症を抑えることには非常に優れていますが、必ずしも骨の浸食を完全に止めることはできず、一部の患者には効果が十分に現れないこともあります。そのため、科学者たちは、免疫システムの他の部分を乱すことなく、これらの骨破壊細胞を特異的に標的とする新しい方法を模索しています。
グラスゴー大学とRevolo Biotherapeuticsの研究チームは、「IRL201805」と呼ばれる新しい生物学的療法を研究してきました。この物質は、通常細胞がストレスに対処するのを助ける、体内に存在する天然のタンパク質を模した、実験室で作られたものです。これまでの研究では、このタンパク質が健康な人々において骨破壊細胞の形成を阻止できることが示されていましたが、関節リウマチ患者に見られる高度に活性化した炎症細胞に対しても効果があるかどうかは不明でした。研究者たちは、この療法が関節リウマチ患者特有の環境下において、この解体作業員を鎮めることができるのか、そしてもしできるのであれば、どのようにしてそれを行うのかを知りたいと考えました。
その答えを見つけるために、科学者たちは活動性の高い関節リウマチ患者と健康なボランティアから血液サンプルを採取しました。彼らは血液中から、骨破壊細胞へと変化する前駆体である「単球」として知られる特定の種類の白血球を分離しました。実験室において、彼らはこれらの細胞に、働きを開始するように指示する自然な信号を用いて、破骨細胞へと成熟するように促しました。次に、いくつかの培養物にはこの新療法（IRL201805）を投与し、比較対象として他の培養物には投与を行いませんでした。結果は驚くべきものでした。治療を受けた培養物では、完全に形成された骨破壊細胞の数が、未治療のサンプルにおける平均777個から、わずか102個へと劇的に減少しました。これは、細胞が健康な人由来であっても、関節リウマチ患者由来であっても同様でした。さらに驚くべきことに、研究者たちは、細胞の形成を止めるためには、実験の開始時に一度、短期間この療法にさらすだけで十分であることを発見しました。これは、この治療がプロセスの非常に早い段階で作用し、細胞が危険な存在になる前に、実質的に「停止」の信号を与えていることを示唆しています。
この信号が正確にどのように機能しているのかを理解するために、研究者たちは「RNAシーケンシング」として知られる、細胞内の遺伝的指示（遺伝子発現）を調べるプロセスを用いました。彼らは、治療された細胞で読み取られている遺伝子を、未治療の細胞と比較しました。その結果、この療法が関節リマチ患者の細胞における遺伝的活動に大規模な変化をもたらし、数千もの遺伝子の指示を変化させていることを発見しました。対照的に、健康な人の細胞における変化ははるかに小さいものでした。この療法は、細胞が形成され機能するための主要な経路を特異的に標的としているようでした。それは、細胞を骨破壊へと駆り立てる遺伝子のボリュームを下げ、プロセスを停止させるブレーキとして機能する遺伝子のボリュームを上げる役割を果たしていました。決定的なことに、細胞内部にある、関節リウマチにおいてはしばしば「オン」の状態のまま固まっている主要な化学的スイッチを妨害し、細胞の挙動を事実上リセットしていたのです。
また、この研究は、この療法が単に細胞の形成を止めるだけでなく、細胞同士の融合をも阻止していることを明らかにしました。骨破壊細胞は、小さな前駆細胞が合体することで形成されるため、複数の核を持つ大きな細胞であるという独特な性質を持っています。研究者たちは、この療法が細胞の融合を司る遺伝子をブロックすることを発見しました。つまり、細胞は小さく単一のまま維持され、破壊的な活動を行うことができなくなるのです。この二重の作用――細胞の形成を阻止することと、細胞同士の結合を防ぐこと――は、骨を保護するための強力な手段となります。これらの知見は、この療法が単に免疫系を広範囲に抑制するのではなく、疾患において起こる特定の生物学的エラーを標的にしているという点で、関節リウマチ患者にとって価値あるツールになり得ることを示唆しています。人体の中で長期的にどのように作用するかを確認するためのさらなる試験が必要ですが、実験室での結果は、内側から関節を守るための新しい方法について、明確で有望な展望を示しています。
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