Modified BiP, IRL201805 inhibits osteoclastogenesis in monocytes derived from rheumatoid arthritis patients
De studie toont aan dat het gemodificeerde BiP-eiwit IRL201805 de door RANKL geïnduceerde osteoclastogenese in monocyten van patiënten met reumatoïde artritis effectief remt door bij voorkeur meer dan 2.000 genen die betrokken zijn bij differentiatie en celfusie te onderdrukken, inclusief genen in de RANKL/RANK-signaleringsroute.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van het onderstaande artikel. Het is niet geschreven of goedgekeurd door de auteurs. Raadpleeg het oorspronkelijke artikel voor technische nauwkeurigheid. Lees de volledige disclaimer
Reumatoïde artritis is een aandoening waarbij het immuunsysteem van het lichaam per ongeluk de gewrichten aanvalt, wat zorgt voor pijn, zwelling en stijfheid. Na verloop van tijd doet deze ontsteking meer dan alleen pijn doen; het vreet het bot weg. De boosdoeners achter deze botafbraak zijn gespecialiseerde cellen genaand osteoclasten. Denk aan deze cellen als de natuurlijke sloopploeg van het lichaam, ontworpen om oud bot af te breken zodat er nieuw bot voor in de plaats kan komen. Bij een gezond persoon is dit proces in evenwicht, maar bij reumatoïde artritis gaat de sloopploeg in overdrive en breekt het bot sneller af dan het kan worden opgebouwd. Dit leidt tot de ernstige gewrichtsschade en misvormingen die de ziekte definiëren. Hoewel de huidige behandelingen erg goed zijn in het kalmeren van het immuunsysteem en het verminderen van ontstekingen, stoppen ze de boterosie niet altijd volledig, en sommige patiënten reageren er niet goed op. Wetenschappers zoeken daarom naar nieuwe manieren om specifiek deze botvernietigende cellen aan te pakken zonder de rest van het immuunsysteem te verstoren.
Een team van onderzoekers aan de Universiteit van Glasgow en Revolo Biotherapeutics heeft onderzoek gedaan naar een nieuwe biologische therapie genaamd IRL201805. Deze stof is een laboratoriumversie van een natuurlijk eiwit dat in het lichaam wordt gevonden en dat cellen normaal gesproken helpt om met stress om te gaan. Eerdere studies hadden aangetoond dat dit eiwit de vorming van botvernietigende cellen kon stoppen bij gezonde mensen, maar het was onduidelijk of het ook zou werken op de zeer actieve, ontstoken cellen die bij patiënten met reumatoïde artritis voorkomen. De onderzoekers wilden weten of deze therapie de sloopploeg kon kalmeren in de specifieke omgeving van een patiënt met reumatoïde artritis en, zo ja, hoe het dat deed.
Om het antwoord te vinden, namen de wetenschappers bloedmonsters van patiënten met actieve reumatoïde artritis en van gezonde vrijwilligers. Ze isoleerden een specifiek type witte bloedcel uit het bloed, een monocyt genoemd, wat de voorloper is die verandert in een botvernietigende cel. In het laboratorium stimuleerden ze deze cellen om te rijpen tot osteoclasten met behulp van natuurlijke signalen die hen vertellen om aan het werk te gaan. Vervolgens behandelden ze sommige van deze culturen met de nieuwe therapie, IRL201805, terwijl ze andere onbehandeld lieten dienen als vergelijking. De resultaten waren opvallend. In de culturen die met de therapie werden behandeld, daalde het aantal volledig gevormde botvernietigende cellen drastisch, van een gemiddelde van 777 in onbehandelde monsters naar slechts 102 in behandelde monsters. Dit gebeurde of de cellen nu afkomstig waren van een gezond persoon of van een patiënt met reumatoïde artritis. Nog verrassender was dat de onderzoekers ontdekten dat ze de cellen slechts één keer hoefden bloot te stellen aan de therapie, gedurende een korte periode aan het begin van het experiment, om de vorming van de cellen te stoppen. Dit suggereert dat de behandeling heel vroeg in het proces werkt, door de cellen in essentie een signaal te geven om te stoppen voordat ze gevaarlijk worden.
Om te begrijpen hoe dit signaal precies werkte, keken de onderzoekers naar de genetische instructies binnen de cellen, een proces dat bekend staat als RNA-sequencing. Ze vergeleken de genen die in de behandelde cellen werden afgelezen met die in de onbehandelde cellen. Ze ontdekten dat de therapie enorme veranderingen veroorzaakte in de genetische activiteit van de cellen van patiënten met reumatoïde artritis, waarbij de instructies voor duizenden genen werden gewijzigd. In contrast hiermee waren de veranderingen in cellen van gezonde mensen veel kleiner. De therapie leek specifiek het belangrijkste pad aan te pakken dat deze cellen vertelt om te vormen en te functioneren. Het draaide het volume omlaag van de genen die de cellen aansturen om botvernietigers te worden, en draaide het volume omhoog van de genen die fungeren als remmen, waardoor het proces wordt gestopt. Cruciaal was dat het interfereerde met een belangrijke chemische schakelaar binnen de cel die vaak in de "aan"-stand blijft staan bij reumatoïde artritis, waardoor het gedrag van de cel effectief werd gereset.
De studie onthulde ook dat de therapie meer doet dan alleen de vorming van de cellen stoppen; het lijkt ook de fusie van deze cellen te stoppen. Botvernietigende cellen zijn uniek omdat ze groot zijn en meerdere kernen bevatten, gevormd wanneer kleinere voorloper-cellen samensmelten. De onderzoekers ontdekten dat de therapie de genen blokkeerde die verantwoordelijk zijn voor deze fusie, wat betekende dat de cellen klein en enkelvoudig bleven, onbekwaam om hun destructieve werk te verrichten. Deze dubbele werking — het stoppen van de vorming van de cellen en het voorkomen dat ze samensmelten — biedt een krachtige manier om het bot te beschermen. De bevindingen suggereren dat deze therapie een waardevol hulpmiddel kan zijn voor patiënten met reumatoïde artritis, vooral omdat het de specifieke biologische fouten aanpakt die optreden in hun ziekte, in plaats van alleen breed het immuunsysteem te onderdrukken. Hoewel verdere tests nodig zijn om te zien hoe dit zich in het menselijk lichaam in de loop van de tijd ontwikkelt, bieden de laboratoriumresultaten een duidelijk en veelbelovend beeld van een nieuwe manier om gewrichten van binnenuit te beschermen.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.