Modified BiP, IRL201805 inhibits osteoclastogenesis in monocytes derived from rheumatoid arthritis patients
El estudio demuestra que la proteína BiP modificada IRL201805 inhibe eficazmente la osteoclastogénesis inducida por RANKL en monocitos de pacientes con artritis reumatoide al suprimir preferentemente más de 2.000 genes implicados en la diferenciación y la fusión celular, incluyendo aquellos en la vía de señalización RANKL/RANK.
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La artritis reumatoide es una afección en la que el sistema inmunitario del cuerpo ataca erróneamente las articulaciones, causando dolor, hinchazón y rigidez. Con el tiempo, esta inflamación hace algo más que solo doler; consume el hueso. Los culpables de esta destrucción ósea son células especializadas llamadas osteoclastos. Piense en estas células como el equipo de demolición natural del cuerpo, diseñado para descomponer hueso viejo para que el hueso nuevo pueda ocupar su lugar. En una persona sana, este proceso está equilibrado, pero en la artritis reumatoide, el equipo de demolición entra en un estado de hiperactividad, destruyendo hueso más rápido de lo que puede reconstruirse. Esto conduce al daño articular severo y a la deformidad que definen la enfermedad. Si bien los tratamientos actuales son muy buenos para calmar el sistema inmunitario y reducir la inflamación, no siempre detienen por completo la erosión ósea, y algunos pacientes no responden bien a ellos. Por lo tanto, los científicos están buscando nuevas formas de atacar específicamente estas células destructoras de hueso sin alterar el resto del sistema inmunitario.
Un equipo de investigadores de la Universidad de Glasgow y Revolo Biotherapeutics ha estado investigando una nueva terapia biológica llamada IRL201805. Esta sustancia es una versión de laboratorio de una proteína natural que se encuentra en el cuerpo y que normalmente ayuda a las células a lidiar con el estrés. Estudios previos habían demostrado que esta proteína podía detener la formación de células destructoras de hueso en personas sanas, pero no estaba claro si funcionaría en las células altamente activas e inflamadas que se encuentran en los pacientes con artritis reumatoide. Los investigadores querían saber si esta terapia podría calmar al equipo de demolición en el entorno específico de un paciente con artritis reumatoide y, de ser así, cómo lograba hacerlo.
Para encontrar la respuesta, los científicos tomaron muestras de sangre de pacientes con artritis reumatoide activa y de voluntarios sanos. Aislaron un tipo específico de glóbulo blanco de la sangre, conocido como monocito, que es el precursor que se convierte en una célula destructora de hueso. En el laboratorio, estimularon estas células para que maduraran en osteoclastos utilizando señales naturales que les indican que comiencen a trabajar. Luego, trataron algunos de estos cultivos con la nueva terapia, IRL201805, mientras dejaban otros sin tratar para que sirvieran como comparación. Los resultados fueron impactantes. En los cultivos tratados con la terapia, el número de células completamente formadas que destruyen el hueso cayó drásticamente, de un promedio de 777 en las muestras no tratadas a solo 102 en las muestras tratadas. Esto sucedió tanto en las células provenientes de una persona sana como de un paciente con artritis reumatoide. Aún más sorprendente, los investigadores descubrieron que solo necesitaban exponer las células a la terapia una vez, durante un breve periodo al principio del experimento, para detener la formación de las células. Esto sugiere que el tratamiento actúa muy temprano en el proceso, esencialmente dándole a las células una señal para detenerse antes de que se vuelvan peligrosas.
Para entender exactamente cómo funcionaba esta señal, los investigadores examinaron las instrucciones genéticas dentro de las células, un proceso conocido como secuenciación de ARN. Compararon los genes que se estaban leyendo en las células tratadas frente a los de las células no tratadas. Descubrieron que la terapia causaba cambios masivos en la actividad genética de las células de los pacientes con artritis reumatoide, alterando las instrucciones de miles de genes. En contraste, los cambios en las células de personas sanas fueron mucho menores. La terapia parecía atacar específicamente la vía principal que indica a estas células que se formen y trabajen. Bajó el volumen de los genes que impulsan a las células a convertirse en destructoras de hueso y aumentó el volumen de los genes que actúan como frenos, deteniendo el proceso. Crucialmente, interfirió con un interruptor químico clave dentro de la célula que a menudo se queda en la posición de "encendido" en la artritis reumatoide, restableciendo efectivamente el comportamiento de la célula.
El estudio también reveló que la terapia hace más que solo detener la formación de las células; parece detener su fusión. Las células destructoras de hueso son únicas porque son grandes y contienen múltiples núcleos, formados cuando células precursoras más pequeñas se fusionan. Los investigadores encontraron que la terapia bloqueaba los genes responsables de esta fusión, lo que significa que las células permanecían pequeñas y únicas, incapaces de realizar su trabajo destructivo. Esta acción dual —detener la formación de las células y prevenir que se unan— ofrece una forma poderosa de proteger el hueso. Los hallazgos sugieren que esta terapia podría ser una herramienta valiosa para los pacientes con artritis reumatoide, particularmente porque se dirige a los errores biológicos específicos que ocurren en su enfermedad, en lugar de simplemente suprimir ampliamente el sistema inmunitario. Aunque se necesitan más pruebas para ver cómo funciona esto en el cuerpo humano a lo largo del tiempo, los resultados de laboratorio proporcionan una imagen clara y prometedora de una nueva forma de proteger las articulaciones desde el interior.
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