Modified BiP, IRL201805 inhibits osteoclastogenesis in monocytes derived from rheumatoid arthritis patients
이 연구는 변형된 BiP 단백질 IRL201805가 RANKL/RANK 신호 전달 경로를 포함하여 분화 및 세포 융합에 관여하는 2,000개 이상의 유전자를 우선적으로 억제함으로써 류마티스 관절염 환자의 단핵구에서 RANKL 유도 파골세포 형성을 효과적으로 억제한다는 것을 입증한다.
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류마티스 관절염은 신체의 면역 체계가 실수로 관절을 공격하여 통증, 부종, 경직을 유발하는 질환입니다. 시간이 흐르면서 이러한 염증은 단순히 통증을 일으키는 데 그치지 않고 뼈를 갉아먹습니다. 이 뼈 파괴의 주범은 파골세포라고 불리는 특화된 세포들입니다. 이 세포들을 오래된 뼈를 분해하여 새로운 뼈가 그 자리를 채울 수 있도록 설계된 신체의 자연스러운 철거 작업반이라고 생각하십시오. 건강한 사람에게서 이 과정은 균형을 이루지만, 류마티스 관절염 환자에게서는 이 철거 작업반이 과잉 가동되어 뼈가 재건되는 속도보다 더 빠르게 뼈를 허물어뜨립니다. 이는 질병이 정의하는 심각한 관절 손상과 변형으로 이어집니다. 현재의 치료법들은 면역 체계를 진정시키고 염증을 줄이는 데 매우 효과적이지만, 뼈의 침식을 완전히 멈추지는 못하며 일부 환자들에게는 효과가 나타나지 않기도 합니다. 따라서 과학자들은 나머지 면역 체계를 방해하지 않으면서 이러한 뼈 파괴 세포만을 구체적으로 표적할 수 있는 새로운 방법을 찾고 있습니다.
글래스고 대학교와 레볼로 바이오테라퓨틱스(Revolo Biotherapeutics)의 연구진은 IRL201805라는 새로운 생물학적 요법을 조사해 왔습니다. 이 물질은 세포가 스트레스에 대처하는 것을 돕는, 인체 내에 존재하는 천연 단백질을 실험실에서 만든 버전입니다. 이전 연구들은 이 단백질이 건강한 사람들에게서 뼈 파괴 세포가 형성되는 것을 막을 수 있다는 것을 보여주었으나, 류마티스 관절염 환자들에게서 나타나는 고도로 활성화되고 염증이 심한 세포들에게도 효과가 있을지는 불분명했습니다. 연구진은 이 요법이 류마티스 관절염 환자의 특정한 환경 속에서도 이 철거 작업반을 진정시킬 수 있는지, 그리고 만약 그렇다면 어떻게 이를 수행하는지를 알고 싶었습니다.
답을 찾기 위해 과학자들은 활동성 류마티스 관절염 환자와 건강한 자원봉사자들로부터 혈액 샘량을 채취했습니다. 그들은 혈액에서 뼈 파괴 세포로 변하는 전구체인 단핵구라고 알려진 특정 유형의 백혈구를 분리했습니다. 실험실에서 그들은 이 세포들이 일을 시작하도록 지시하는 자연적인 신호들을 사용하여 이 세포들이 파골세포로 성숙하도록 유도했습니다. 그런 다음 일부 배양물에는 새로운 요법인 IRL201805를 처리했고, 비교를 위해 다른 배양물은 처리하지 않은 상태로 두었습니다. 결과는 놀라웠습니다. 요법을 처리한 배양물에서는 완전히 형성된 뼈 파괴 세포의 수가 처리하지 않은 샘플의 평균 777개에서 처리된 샘플의 102개로 급격히 감소했습니다. 이는 세포가 건강한 사람의 것이든 류마티스 관절염 환자의 것이든 상관없이 나타난 현상이었습니다. 더욱 놀랍게도, 연구진은 세포가 형성되는 것을 막기 위해 실험 초기에 아주 짧은 시간 동안만 요법에 노출시켜도 충분하다는 것을 발견했습니다. 이는 이 치료법이 매우 초기 단계에서 작용하여, 세포가 위험해지기 전에 본질적으로 멈추라는 신호를 주는 것임을 시사합니다.
이 신호가 정확히 어떻게 작동하는지 이해하기 위해, 연구진은 RNA 시퀀싱이라고 알려진 세포 내부의 유전적 지침을 살펴보았습니다. 그들은 처리된 세포에서 읽히는 유전자와 처리되지 않은 세포의 유전자를 비교했습니다. 그들은 이 요법이 류마티스 관절염 환자 세포의 유전적 활동에 거대한 변화를 일으켜 수천 개의 유전자에 대한 지침을 변경한다는 것을 발견했습니다. 반면, 건강한 사람의 세포에서 나타난 변화는 훨씬 작았습니다. 이 요법은 세포가 뼈를 파괴하는 세포가 되도록 몰아붙이는 주요 경로를 구체적으로 표적하는 것으로 보였습니다. 즉, 세포가 뼈 파괴자가 되도록 몰아붙이는 유전자의 볼륨을 낮추고, 그 과정을 멈추는 브레이크 역할을 하는 유전자의 볼륨을 높인 것입니다. 결정적으로, 이 요법은 류마티스 관절염에서 종종 '온(on)' 상태로 고정되어 있는 세포 내부의 핵심 화학적 스위치를 간섭하여 세포의 행동을 효과적으로 재설정했습니다.
또한 이 연구는 이 요법이 단순히 세포 형성을 막는 것 이상의 역할을 한다는 것을 밝혀냈습니다. 뼈 파괴 세포는 작은 전구 세포들이 서로 합쳐져 형성되므로, 여러 개의 핵을 가진 커다란 형태를 띠는 독특한 특징이 있습니다. 연구진은 이 요법이 세포 융합을 담당하는 유전자를 차단한다는 것을 발견했으며, 이는 세포들이 작고 단일한 상태로 남아 파괴적인 작업을 수행할 수 없게 만든다는 것을 의미합니다. 이러한 이중 작용—세포 형성을 막고 결합을 방지하는 것—은 뼈를 보호하는 강력한 방법이 됩니다. 이러한 발견은 이 요법이 단순히 면역 체계를 광범위하게 억제하는 것이 아니라, 질병에서 발생하는 구체적인 생물학적 오류를 표적하기 때문에 류마티스 관절염 환자들에게 귀중한 도구가 될 수 있음을 시사합니다. 실제 인체 내에서 시간이 지남에 따라 어떻게 작용하는지 확인하기 위해 추가적인 테스트가 필요하지만, 실험실 결과는 관절을 안쪽에서부터 보호하는 새로운 방법에 대한 명확하고 유망한 그림을 제시하고 있습니다.
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