Modified BiP, IRL201805 inhibits osteoclastogenesis in monocytes derived from rheumatoid arthritis patients
L'étude démontre que la protéine BiP modifiée IRL201805 inhibe efficacement l'ostéoclastogenèse induite par le RANKL dans les monocytes provenant de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde en supprimant préférentiellement plus de 2 000 gènes impliqués dans la différenciation et la fusion cellulaire, y compris ceux de la voie de signalisation RANKL/RANK.
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La polyarthrite rhumatoïde est une affection dans laquelle le système immunitaire du corps attaque par erreur les articulations, provoquant douleur, gonflement et raideur. Avec le temps, cette inflammation fait plus que simplement faire mal ; elle ronge l'os. Les coupables de cette destruction osseuse sont des cellules spécialisées appelées ostéoclastes. Considérez ces cellules comme l'équipe de démolition naturelle du corps, conçue pour décomposer l'os ancien afin que du nouvel os puisse prendre sa place. Chez une personne en bonne santé, ce processus est équilibré, mais dans la polyarthrite rhumatoïde, l'équipe de démolition s'emballe, détruisant l'os plus rapidement qu'il ne peut être reconstruit. Cela conduit aux dommages articulaires graves et aux déformations qui définissent la maladie. Bien que les traitements actuels soient très efficaces pour calmer le système immunitaire et réduire l'inflammation, ils n'arrêtent pas toujours complètement l'érosion osseuse, et certains patients n'y répondent pas bien. Les scientifiques recherchent donc de nouvelles façons de cibler spécifiquement ces cellules destructrices d'os sans perturber le reste du système immunitaire.
Une équipe de chercheurs de l'Université de Glasgow et de Revolo Biotherapeutics étudie une nouvelle thérapie biologique appelée IRL201805. Cette substance est une version de laboratoire d'une protéine naturelle présente dans le corps qui aide habituellement les cellules à faire face au stress. Des études antérieures avaient montré que cette protéine pouvait empêcher la formation de cellules destructrices d'os chez des personnes en bonne santé, mais il n'était pas clair si elle fonctionnerait sur les cellules hautement actives et enflammées trouvées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les chercheurs voulaient savoir si cette thérapie pouvait calmer l'équipe de démolition dans l'environnement spécifique d'un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et, si oui, comment elle y parvenait.
Pour trouver la réponse, les scientifiques ont prélevé des échantillons de sang de patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active et de volontaires sains. Ils ont isolé un type spécifique de globule blanc à partir du sang, connu sous le nom de monocyte, qui est le précurseur qui se transforme en cellule destructrice d'os. En laboratoire, ils ont encouragé ces cellules à mûrir en ostéoclastes en utilisant des signaux naturels qui leur indiquent de commencer à travailler. Ils ont ensuite traité certaines de ces cultures avec la nouvelle thérapie, l'IRL201805, tout en laissant d'autres sans traitement pour servir de comparaison. Les résultats ont été frappants. Dans les cultures traitées avec la thérapie, le nombre de cellules destructrices d'os pleinement formées a chuté de manière spectaculaire, passant d'une moyenne de 777 dans les échantillons non traités à seulement 102 dans les échantillons traités. Cela s'est produit que les cellules proviennent d'une personne en bonne santé ou d'un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde. Plus surprenant encore, les chercheurs ont découvert qu'ils n'avaient besoin d'exposer les cellules à la thérapie qu'une seule fois, pendant une courte période au début de l'expérience, pour stopper la formation des cellules. Cela suggère que le traitement agit très tôt dans le processus, donnant essentiellement aux cellules le signal de s'arrêter avant même qu'elles ne deviennent dangereuses.
Pour comprendre exactement comment ce signal fonctionnait, les chercheurs ont examiné les instructions génétiques à l'intérieur des cellules, un processus connu sous le nom de séquençage de l'ARN. Ils ont comparé les gènes lus dans les cellules traitées par rapport à ceux des cellules non traitées. Ils ont découvert que la thérapie provoquait des changements massifs dans l'activité génétique des cellules des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, modifiant les instructions de milliers de gènes. En revanche, les changements dans les cellules des personnes en bonne santé étaient beaucoup plus faibles. La thérapie semblait cibler spécifiquement la voie principale qui ordonne à ces cellules de se former et de fonctionner. Elle a baissé le volume des gènes qui poussent les cellules à devenir des destructeurs d'os et a augmenté le volume des gènes qui agissent comme des freins, arrêtant le processus. Crucialement, elle est intervenue sur un commutateur chimique clé à l'intérieur de la cellule qui est souvent bloqué sur la position « on » dans la polyarthrite rhumatoïde, réinitialisant efficacement le comportement de la cellule.
L'étude a également révélé que la thérapie fait plus que simplement arrêter la formation des cellules ; elle semble aussi empêcher leur fusion. Les cellules destructrices d'os sont uniques car elles sont grandes et contiennent plusieurs noyaux, formés lorsque de plus petites cellules précurseurs fusionnent ensemble. Les chercheurs ont découvert que la thérapie bloquait les gènes responsables de cette fusion, ce qui signifie que les cellules restaient petites et uniques, incapables d'accomplir leur travail destructeur. Cette double action — arrêter la formation des cellules et empêcher leur jonction — offre un moyen puissant de protéger l'os. Les conclusions suggèrent que cette thérapie pourrait être un outil précieux pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, particulièrement parce qu'elle cible les erreurs biologiques spécifiques qui surviennent dans leur maladie, plutôt que de simplement supprimer largement le système immunitaire. Bien que des tests supplémentaires soient nécessaires pour voir comment cela fonctionne dans le corps humain au fil du temps, les résultats de laboratoire fournissent une image claire et prometteuse d'une nouvelle façon de protéger les articulations de l'intérieur.
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