Modified BiP, IRL201805 inhibits osteoclastogenesis in monocytes derived from rheumatoid arthritis patients
该研究表明，修饰后的BiP蛋白IRL201805通过优先抑制包括RANKL/RANK信号通路在内的2,000多个涉及分化和细胞融合的基因，有效地抑制了类风湿关节炎患者单核细胞中由RANKL诱导的破骨细胞生成。
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类风湿性关节炎是一种由于人体免疫系统错误地攻击关节，从而导致疼痛、肿胀和僵硬的疾病。随着时间的推移，这种炎症不仅仅是带来痛苦，它还会侵蚀骨骼。导致这种骨骼破坏的罪魁祸首是被称为破骨细胞的特化细胞。可以将这些细胞想象成人体天然的拆迁队，其设计初衷是分解旧骨骼，以便新骨骼可以取而代之。在健康的人身上，这个过程是平衡的，但在类风湿性关节炎中，拆迁队进入了过度运作状态，拆除骨骼的速度超过了重建的速度。这导致了定义该疾病的严重关节损伤和畸形。虽然目前的治疗方法在平息免疫系统和减轻炎症方面非常有效，但它们并不总能完全阻止骨侵蚀，而且一些患者对这些疗法反应不佳。因此，科学家们正在寻找新的方法，旨在专门针对这些破坏骨骼的细胞，而不干扰其余的免疫系统。
格拉斯哥大学和 Revolo Biotherapeutics 的一个研究小组一直在研究一种名为 IRL201805 的新型生物疗法。这种物质是人体内一种天然蛋白质的人造版本，这种蛋白质通常有助于细胞应对压力。先前的研究表明，这种蛋白质可以阻止健康人群中破坏骨骼细胞的形成，但目前尚不清楚它是否会对类风湿性关节炎患者体内高度活跃且处于炎症状态的细胞起作用。研究人员想要知道，这种疗法能否在类风视风湿性关节炎患者的特定环境下平息这支“拆迁队”，以及如果可以，它是如何做到的。
为了找到答案，科学家们采集了患有活动性类风湿性关节炎的患者和健康志愿者的血液样本。他们从血液中分离出一种特定的白细胞，称为单核细胞，它是转化为破坏骨骼细胞的前体细胞。在实验室中，他们利用指示细胞开始工作的自然信号，促使这些细胞成熟为破骨细胞。然后，他们用新疗法 IRL201805 处理其中一些培养物，同时保留另一些未经处理的培养物作为对照。结果令人震惊。在接受疗法处理的培养物中，发育完全的破坏骨骼细胞的数量大幅下降，从未经处理样本的平均 777 个降至处理后样本的仅 102 个。无论这些细胞来自健康人还是类风湿性关节炎患者，情况都是如此。更令人惊讶的是，研究人员发现，他们只需要在实验开始阶段将细胞暴露在疗法下一次且进行短时间处理，就能阻止细胞形成。这表明该疗法作用于过程的极早期，本质上是向细胞发出一个停止信号，在它们变得危险之前就将其拦截。
为了准确理解这个信号是如何起作用的，研究人员观察了细胞内部的遗传指令，这一过程被称为 RNA 测序。他们将受处理细胞中正在读取的基因与未受处理细胞中的基因进行了对比。他们发现，该疗法引起了类风湿性关节的人体细胞基因活动的巨大变化，改变了数千个基因的指令。相比之下，健康人群细胞的变化则小得多。该疗法似乎专门针对引导这些细胞形成并工作的核心通路。它调低了驱动细胞成为骨骼破坏者的基因“音量”，并调高了起制动作用的基因“音量”。至关重要的是，它干扰了细胞内部的一个关键化学开关，这个开关在类风湿性关节炎中经常处于“开启”状态，从而有效地重置了细胞的行为。
研究还表明，该疗法不仅能阻止细胞形成，似乎还能阻止它们融合。破坏骨骼的细胞非常独特，因为它们体积庞大且含有多个细胞核，这是由较小的前体细胞合并而成的。研究人员发现，该疗法阻断了负责这种融合的基因，这意味着细胞保持微小且单一的状态，无法执行其破坏性的工作。这种双重作用——既阻止细胞形成又防止它们结合——为保护骨骼提供了一种强有力的方法。研究结果表明，这种疗法可能成为类风湿性关节炎患者的宝贵工具，特别是由于它针对的是该疾病中发生的特定生物学错误，而不是仅仅广泛地抑制免疫系统。虽然还需要进一步测试以观察其在人体内的长期作用，但实验室结果为这种从内部保护关节的新途径提供了一个清晰且充满希望的前景。
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