Modified BiP, IRL201805 inhibits osteoclastogenesis in monocytes derived from rheumatoid arthritis patients
Die Studie zeigt, dass das modifizierte BiP-Protein IRL201805 die RANKL-induzierte Osteoklastogenese in Monozyten von Patienten mit rheumatoider Arthritis effektiv hemmt, indem es vorzugsweise über 2.000 Gene unterdrückt, die an Differenzierung und Zellfusion beteiligt sind, einschließlich jener im RANKL/RANK-Signalweg.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung des untenstehenden Papers. Sie wurde nicht von den Autoren verfasst oder gebilligt. Für technische Genauigkeit konsultieren Sie das Originalpaper. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Rheumatoide Arthritis ist eine Erkrankung, bei der das Immunsystem des Körpers fälschlicherweise die Gelenke angreift, was zu Schmerzen, Schwellungen und Steifheit führt. Im Laufe der Zeit verursacht diese Entzündung mehr als nur Schmerz; sie frisst sich durch den Knochen. Die Verursacher dieser Knochenzerstörung sind spezialisierte Zellen namens Osteoklasten. Stellen Sie sich diese Zellen als die natürliche Abrissmannschaft des Körpers vor, die dazu bestimmt ist, alten Knochen abzubauchen, damit neuer Knochen seinen Platz einnehmen kann. Bei einem gesunden Menschen ist dieser Prozess ausgewogen, aber bei rheumatoider Arthritis gerät die Abrissmannschaft außer Kontrolle und reißt den Knochen schneller ab, als er wieder aufgebaut werden kann. Dies führt zu dem schweren Gelenkschaden und der Verformung, die die Krankheit kennzeichnen. Während aktuelle Behandlungen sehr gut darin sind, das Immunsystem zu beruhigen und Entzündungen zu reduzieren, verhindern sie die Knochenerosion nicht immer vollständig, und einige Patienten sprechen nicht gut darauf an. Wissenschaftler suchen daher nach neuen Wegen, um gezielt diese knochenzerstörenden Zellen anzugehen, ohne das restliche Immunsystem zu stören.
Ein Team von Forschern der Universität Glasgow und Revolo Biotherapeutics hat eine neue biologische Therapie namens IRL201805 untersucht. Diese Substanz ist eine im Labor hergestellte Version eines natürlichen Proteins, das im Körper vorkommt und normalerweise Zellen hilft, mit Stress fertig zu werden. Vorherige Studien hatten gezeigt, dass dieses Protein bei gesunden Menschen die Bildung knochenzerstörender Zellen stoppen kann, aber es war unklar, ob es auch bei den hochaktiven, entzündeten Zellen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis funktionieren würde. Die Forscher wollten wissen, ob diese Therapie die Abrissmannschaft in der spezifischen Umgebung eines Patienten mit rheumatoider Arthritis beruhigen könnte und, falls ja, wie sie dies bewältigt.
Um die Antwort zu finden, nahmen die Wissenschaftler Blutproben von Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis und von gesunden Freiwilligen. Sie isolierten einen spezifischen Typ von weißer Blutkörperchen aus dem Blut, bekannt als Monozyt, welcher der Vorläufer ist, der sich in eine knochenzerstörende Zelle verwandelt. Im Labor regten sie diese Zellen unter Verwendung natürlicher Signale, die ihnen befehlen, mit der Arbeit zu beginnen, dazu an, zu reifen. Sie behandelten einige dieser Kulturen dann mit der neuen Therapie, IRL201805, während sie andere als Vergleich unbehandelt ließen. Die Ergebnisse waren beeindruckend. In den mit der Therapie behandelten Kulturen sank die Anzahl der voll ausgebildeten knochenzerstörenden Zellen dramatisch, von durchschnittlich 777 in unbehandelten Proben auf nur 102 in behandelten Proben. Dies geschah sowohl bei Zellen, die von einer gesunden Person stammten, als auch von einem Patienten mit rheumatoider Arthritis. Noch überraschender fanden die Forscher heraus, dass sie die Zellen nur einmal für eine kurze Zeit zu Beginn des Experiments der Therapie aussetzen mussten, um die Bildung der Zellen zu stoppen. Dies deutet darauf hin, dass die Behandlung sehr früh im Prozess ansetzt und den Zellen im Wesentlichen das Signal gibt, aufzuhören, bevor sie gefährlich werden.
Um genau zu verstehen, wie dieses Signal funktionierte, untersuchten die Forscher die genetischen Anweisungen innerhalb der Zellen, ein Prozess, der als RNA-Sequenzierung bekannt ist. Sie verglichen die Gene, die in den behandelten Zellen gelesen wurden, mit denen in den unbehandelten Zellen. Sie entdeckten, dass die Therapie massive Veränderungen in der genetischen Aktivität der Zellen von Patienten mit rheumatoider Arthritis verursachte, indem sie die Anweisungen für Tausende von Genen veränderte. Im Gegensatz dazu waren die Veränderungen in den Zellen von gesunden Menschen viel kleiner. Die Therapie schien gezielt den Hauptpfad anzusprechen, der diese Zellen zur Bildung und zum Arbeiten anleitet. Sie senkte die Lautstärke der Gene, die diese Zellen zu Knochenzerstörern antreiben, und erhöhte die Lautstärke der Gene, die als Bremsen fungieren und den Prozess stoppen. Entscheidend war, dass sie in einen zentralen chemischen Schalter innerhalb der Zelle eingriff, der bei rheumatoider Arthritis oft in der „An“-Position feststeckt, und setzte das Verhalten der Zelle effektiv zurück.
Die Studie zeigte auch, dass die Therapie mehr tut, als nur die Bildung der Zellen zu stoppen; sie scheint auch deren Verschmelzung zu verhindern. Knochenzerstörende Zellen sind einzigartig, weil sie groß sind und mehrere Zellkerne enthalten, die entstehen, wenn kleinere Vorläuferzellen miteinander verschmelzen. Die Forscher fanden heraus, dass die Therapie die Gene blockiert, die für diese Fusion verantwortlich sind, was bedeutet, dass die Zellen klein und einzeln bleiben und somit nicht in der Lage sind, ihre zerstörerische Arbeit zu verrichten. Diese duale Wirkung – das Stoppen der Zellbildung und das Verhindern des Zusammenwachsens – bietet einen kraftvollen Weg, um den Knochen zu schützen. Die Ergebnisse legen nahe, dass diese Therapie ein wertvolles Instrument für Patienten mit rheumatoider Arthritis sein könnte, insbesondere weil sie die spezifischen biologischen Fehler anspricht, die bei ihrer Erkrankung auftreten, anstatt nur das Immunsystem breitflächig zu unterdrücken. Obwohl weitere Tests erforderlich sind, um zu sehen, wie dies im menschlichen Körper über die Zeit wirkt, zeichnen die Laborergebnisse ein klares und vielversprechendes Bild eines neuen Weges, um Gelenke von innen heraus zu schützen.
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