Comparative Radiolabelling of PSMA I&T and Somatostatin Analogues with ¹⁷⁷Lu and ⁹⁰Y: The Impact of SPE Purification

기술 요약: ¹⁷⁷Lu 및 ⁹⁰Y를 이용한 PSMA I&T와 소마토스타틴 유사체의 비교 방사성 표지 연구

문제 제Statement
[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA I&T, [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE, [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC와 같은 방사성 리간드 치료(RLT)를 위한 방사성 금속 기반 방사성 의약품의 수요가 증가함에 따라, 빈번하고 대량의 생산이 필요해지고 있다. 자동화 합성 모듈은 수동 방식에 비해 재현성과 방사선 안전성을 개선해 왔으나, 합성 후 정제 공정에 관한 생산 프로토콜에는 차이가 존재한다. 일부 상업적 시스템은 결합되지 않은 방사성 금속을 제거하기 위해 고체상 추출(SPE) 단계(통상적으로 C-18)를 포함하는 반면, 다른 시스템은 방사성 표지 직후 제품을 바로 조제한다. 제품의 품질, 특히 방사화학적 순도(RCP), 에탄올 함량, 그리고 방사선 분해 부산물의 형성과 관련하여 이 정제 단계의 필요성을 체계적으로 평가함으로써, 규제 준수를 저해하지 않으면서 생산 워크플로를 최적화할 필요가 있다.

방법론
본 연구는 Eckert & Ziegler Modular-Lab PharmTracer 모듈을 사용하여 두 가지 완전 자동화된 카세트 기반 합성 공정을 비교 평가하였다. 세 가지 방사성 의약품이 제조되었다:

1. [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA I&T
2. [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE
3. [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC

두 가지 생산 워크플로를 비교하였다:

• SPE 포함: 상용되는 카세트에 C-18 Sep-Pak® Plus Light 카트리지를 사용하여 배양 후 제품을 정제함.
• SPE 미포함: SPE 단계를 건너뛰도록 설계된 맞춤형 카세트를 사용하여, 조제된 생성물을 직접 최종 바이알로 전달함.

두 방법 모두 동일한 방사성 표지 조건(각 추적자별 특정 온도 및 시간)과 최종 조제 단계(아스코르브산 및 DTPA 첨가 포함)를 적용하였다. 연구는 저, 중, 고 초기 방사능 수준을 포함하여 임상 루틴에서 얻은 80개의 배치(방사성 의약품당 20~30 배치)를 분석하였다.

품질 관리(QC)는 다음을 통해 수행되었다:

• RP-HPLC: 방사화학적 순도(RCP)를 결정하고 방사선 분해 부가 생성물을 식별함.
• iTLC: 나트륨 시트레이트 및 암모늄 아세테이트/메탄올 이동상을 사용하여 결합되지 않은 방사성 금속 종을 정량함.
• 가스 크로마토그래피(GC): 최종 제품 내 에탄올 농도를 측정함.

통계 분석은 Mann–Whitney U 검정을 사용하였으며, 유의 수준은 p < 0.05로 설정하였다.

주요 기여 및 결과
본 연구는 세 가지 서로 다른 RLT 제제에 대해 정제 워크플로와 비정제 워크플로를 직접적인 데이터 기반으로 비교하였다.

• 방사화학적 순도 (RCP):

  • [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA I&T: 통계적으로 유의미한 차이가 관찰되었으며, SPE 없이 생산된 배치가 SPE를 사용한 배치보다 약간 더 높은 RCP를 나타냈다. 구체적으로, SPE 공정은 유지 시간(retention time) 약 6.0분에서 관찰되는 방사선 분해 부가 생성물(탈요오드화 생성물)의 약간의 증가와 관련이 있었던 반면, SPE 정제 없이 생산하는 방법을 사용할 때는 이 생성물이 유의미하게 감소하였다. 그럼에도 불구하고, 모든 배치는 약전 기준인 95% RCP를 충족하였다.
  • [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE 및 [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC: 두 방법 간에 RCP의 유의미한 차이는 발견되지 않았다. 모든 배치는 95% 출시 규격을 충족하였다. 비정제(non-SPE) [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC 배치에서 미량의 미확인 피크(0.5% 불순물)가 관찰되었으나, 이는 적합성에 영향을 미치지 않았다.

• 결합되지 않은 방사성 금속:

  • iTLC 분석 결과, SPE의 존재 여부와 관계없이 모든 배치와 방법에서 결합되지 않은 방사성 금속 수준은 무시할 수 있는 수준(<0.2%)이었다.

• 에탄올 농도:

  • 에탄올 함량에서 유의미한 차이가 발견되었다. SPE 방법은 50% 에탄올을 이용한 용출 단계로 인해 더 높은 에탄올 농도(약 2.3–2.6%)를 나타냈다. 비정제(non-SPE) 방법은 현저히 낮은 에탄올 수준(0.14–0.50%)을 보였다.

• 방사능 수율:

  • 수율은 서로 유사하였으며, 비정제(non-SPE) 방법이 약간 더 높은 평균 수율을 보였다 (예: PSMA I&T의 경우 94.6% 대 92.7%). 그러나 모든 배치는 허용 범위 내에 있었다.

의의 및 주장
저자들은 본인이 수행한 특정 환경 내에서, 평가된 세 가지 방사성 추적자에 대해 SPE 정제 단계를 생략하는 것이 최종 제품의 품질에 유의미한 변화를 일으키지 않았다고 결론지었다. SPE 없이 생산된 모든 배치는 약전 및 내부 출시 규격을 충족하였다.

본 논문은 모든 자동화된 방사성 의약품 생산 절차에서 제품 정제가 보편적으로 요구되는 것은 아니라고 주장한다. 그러나 저자들은 정제 단계를 생략하는 결정은 각 특정 합성 모듈 및 방사성 의약품에 대한 **사례별 평가(case-by-case evaluation)**에 근거해야 함을 강조하며 신중하고 절제된 입장을 유지하였다. 본 연구는 SPE를 생략하여 워크플로를 단순화하고 에탄올 함량을 줄일 수 있지만, (PSMA I&T에서 관찰된 것과 같은) 특정 부반응의 가능성은 검증 과정에서 모니터링되어야 함을 시사한다.