Comparative Radiolabelling of PSMA I&T and Somatostatin Analogues with ¹⁷⁷Lu and ⁹⁰Y: The Impact of SPE Purification

Resumo Técnico: Comparação de Marcação Radioativa de PSMA I&T e Análogos da Somatostatina com ¹⁷⁷Lu e ⁹⁰Y

Definição do Problema
A crescente demanda por radiofármacos baseados em radiometais para terapia com ligantes radiados (RLT), tais como [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA I&T, [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE e [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC, exige uma produção frequente e de alto volume. Embora os módulos de síntese automatizada tenham melhorado a reprodutibilidade e a segurança radiológica em comparação aos métodos manuais, existe uma divergência nos protocolos de produção em relação à purificação pós-síntese. Alguns sistemas comerciais incorporam uma etapa de Extração em Fase Sólida (SPE) (tipicamente C-18) para remover radiometais não ligados, enquanto outros formulam o produto diretamente após a marcação radioativa. A necessidade desta etapa de purificação para garantir a qualidade do produto, particularmente no que diz respeito à pureza radioquímica (RCP), teor de etanol e formação de subprodutos radiolíticos, requer uma avaliação sistemática para otimizar os fluxos de trabalho de produção sem comprometer a conformidade regulatória.

Metodologia
O estudo realizou uma avaliação comparativa de dois processos de síntese totalmente automatizados e baseados em cassetes em um módulo Eckert & Ziegler Modular-Lab PharmTracer. Três radiofármacos foram produzidos:

1. [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA I&T
2. [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE
3. [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC

Dois fluxos de trabalho de produção foram comparados:

• Com SPE: Utilizando cassetes comercialmente disponíveis com um cartucho C-18 Sep-Pak® Plus Light para purificar o produto após a incubação.
• Sem SPE: Utilizando cassetes customizados projetados para contornar a etapa de SPE, transferindo o produto bruto diretamente para o frasco final via filtração estéril.

Ambos os métodos empregaram condições de marcação radioativa idênticas (temperaturas e tempos específicos para cada traçador) e etapas finais de formulação, incluindo a adição de ácido ascórbico e DTPA. O estudo analisou 80 lotes da rotina clínica (20–30 lotes por radiofármaco), abrangendo níveis de atividade inicial baixos, médios e altos.

O controle de qualidade (QC) foi realizado utilizando:

• RP-HPLC: Para determinar a pureza radioquímica (RCP) e identificar subprodutos radiolíticos.
• iTLC: Para quantificar espécies de radiometal não ligadas usando sódio citrato e fases móveis de acetato de amônio/metanol.
• Cromatografia Gasosa (GC): Para medir as concentrações de etanol no produto final.

A análise estatística foi conduzida utilizando o teste de Mann–Whitney U, com significância definida em p < 0,05.

Principais Contribuições e Resultados
O estudo forneceu uma comparação direta, baseada em dados, entre os fluxos de trabalho de purificação versus não-purificação para três agentes distintos de RLT.

• Pureza Radioquímica (RCP):

  • [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA I&T: Observou-se uma diferença estatisticamente significativa; os lotes produzidos sem SPE exibiram uma RCP ligeiramente superior aos produzidos com SPE. Especificamente, o processo de SPE foi associado a um leve aumento de um subproduto radiolítico (produto de desiodação) visível em um tempo de retenção de ~6,0 minutos, enquanto este produto foi significamente reduzido ao utilizar o método de produção sem purificação por SPE. Apesar disso, todos os lotes atenderam ao limite farmacopeico de 95% de RCP.
  • [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE & [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC: Não foram encontradas diferenças significativas na RCP entre os dois métodos. Todos os lotes atenderam à especificação de liberação de 95%. Um pico menor e não caracterizado (impureza de 0,5%) foi observado nos lotes de [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC sem SPE, mas não afetou a conformidade.

• Radiometal Não Ligado:

  • A análise iTLC confirmou que os níveis de radiometal não ligado foram negligenciáveis (<0,2%) em todos os lotes e métodos, independentemente da presença de SPE.

• Concentração de Etanol:

  • Foi encontrada uma diferença significativa no teor de etanol. O método SPE resultou em concentrações de etanol mais elevadas (aprox. 2,3–2,6%) devido à etapa de eluição com 50% de etanol. O método sem SPE resultou em níveis de etanol significativamente menores (0,14–0,50%).

• Rendimento de Atividade:

  • Os rendimentos foram comparáveis, com os métodos sem SPE mostrando rendimentos médios marginalmente superiores (ex: 94,6% vs. 92,7% para PSMA I&T), embora todos os lotes estivessem dentro de faixas aceitáveis.

Significância e Alegações
Os autores concluem que, dentro do seu cenário específico e para os três traçadores avaliados, a omissão da etapa de purificação por SPE não levou a mudanças significativas na qualidade dos produtos finais. Todos os lotes produzidos sem SPE atenderam às especificações farmacopeicas e internas de liberação.

O artigo afirma que a purificação do produto não é universalmente necessária para todos os procedimentos de produção de radiofármacos automatizados envolvendo terapia com ligantes radiados. No entanto, os autores mantêm uma postura modesta e cautelosa, enfatizando que a decisão de omitir a purificação deve ser baseada em uma avaliação caso a caso para cada módulo de síntese e radiofármaco específico. O estudo sugere que, embora a SPE possa ser omitida para simplificar fluxos de trabalho e reduzir o conteúdo de etanol, o potencial para reações secundárias específicas (como visto com PSMA I&T) deve ser monitorado durante a validação.