Comparative Radiolabelling of PSMA I&T and Somatostatin Analogues with ¹⁷⁷Lu and ⁹⁰Y: The Impact of SPE Purification

Resumen Técnico: Comparación del marcaje radiológico de PSMA I&T y análogos de somatostatina con ¹⁷⁷Lu y ⁹⁰Y

Planteamiento del problema
La creciente demanda de radiofármacos basados en radiometales para la terapia con ligandos radiados (RLT), tales como [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA I&T, [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE y [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC, requiere una producción frecuente y de alto volumen. Si bien los módulos de síntesis automatizados han mejorado la reproducibilidad y la seguridad radiológica en comparación con los métodos manuales, existe una divergencia en los protocolos de producción con respecto a la purificación post-síntesis. Algunos sistemas comerciales incorporan un paso de extracción en fase sólida (SPE, por sus siglas en inglés) (típicamente C-18) para eliminar los radiometales no unidos, mientras que otros formulan el producto directamente después del marcaje radiológico. La necesidad de este paso de purificación para garantizar la calidad del producto, particularmente en lo que respecta a la pureza radioquímica (RCP), el contenido de etanol y la formación de subproductos radiolíticos, requiere una evaluación sistemática para optimizar los flujos de trabajo de producción sin comprometer el cumplimiento regulatorio.

Metodología
El estudio realizó una evaluación comparativa de dos procesos de síntesis totalmente automatizados y basados en casetes en un módulo Eckert & Ziegler Modular-Lab PharmTracer. Se produjeron tres radiofármacos:

1. [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA I&T
2. [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE
3. [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC

Se compararon dos flujos de trabajo de producción:

• Con SPE: Utilizando casetes comercialmente disponibles con un cartucho C-18 Sep-Pak® Plus Light para purificar el producto tras la incubación.
• Sin SPE: Utilizando casetes fabricados a medida diseñados para omitir el paso de SPE, transfiriendo el producto bruto directamente al vial final mediante filtración estéril.

Ambos métodos emplearon condiciones de marcaje radiológico idénticas (temperaturas y tiempos específicos para cada trazador) y pasos de formulación final, incluyendo la adición de ácido ascórbico y DTPA. El estudio analizó 80 lotes de la rutina clínica (20–30 lotes por radiofármaco), cubriendo niveles de actividad iniciales bajos, medios y altos.

El control de calidad (QC) se realizó mediante:

• RP-HPLC: Para determinar la pureza radioquímica (RCP) e identificar subproductos radiolíticos.
• iTLC: Para cuantificar las especies de radiometales no unidos utilizando fases móviles de citrato de sodio y acetato de amonio/metanol.
• Cromatografía de gases (GC): Para medir las concentraciones de etanol en el producto final.

Se realizó un análisis estadístico utilizando la prueba de Mann–Whitney U, estableciendo la significancia en p < 0.05.

Contribuciones clave y resultados
El estudio proporcionó una comparación directa, basada en datos, entre los flujos de trabajo de purificación y de no purificación para tres agentes de RLT distintos.

• Pureza Radioquímica (RCP):

  • [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA I&T: Se observó una diferencia estadísticamente significativa; los lotes producidos sin SPE exhibieron una RCP ligeramente superior a los producidos con SPE. Específicamente, el proceso SPE se asoció con un ligero aumento de un subproducto radiolítico (producto de desyodación) visible a un tiempo de retención de ~6.0 minutos, mientras que este producto se redujo significamente al utilizar el método de producción sin purificación por SPE. A pesar de esto, todos los lotes cumplieron con el límite farmacopeico del 95% de RCP.
  • [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE y [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC: No se encontraron diferencias significativas en la RCP entre los dos métodos. Todos los lotes cumplieron con la especificación de liberación del 95%. Se observó un pico menor y no caracterizado (impureza del 0.5%) en los lotes de [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC sin SPE, pero esto no afectó el cumplimiento.

• Radiometal no unido:

  • El análisis iTLC confirmó que los niveles de radiometal no unido fueron insignificantes (<0.2%) en todos los lotes y métodos, independientemente de la presencia de SPE.

• Concentración de etanol:

  • Se encontró una diferencia significativa en el contenido de etanol. El método SPE resultó en concentraciones de etanol más altas (aprox. 2.3–2.6%) debido al paso de elución con etanol al 50%. El método sin SPE resultó en niveles de etanol significativamente menores (0.14–0.50%).

• Rendimiento de actividad:

  • Los rendimientos fueron comparables, mostrando los métodos sin SPE rendimientos medios marginalmente superiores (por ejemplo, 94.6% frente a 92.7% para PSMA I&T), aunque todos los lotes se mantuvieron dentro de los rangos aceptables.

Significado y alegaciones
Los autores concluyen que, dentro de su entorno específico y para los tres radio trazadores evaluados, la omisión del paso de purificación por SPE no condujo a cambios significativos en la calidad de los productos finales. Todos los lotes producidos sin SPE cumplieron con las especificaciones de liberación farmacopeicas e internas.

El artículo sostiene que la purificación del producto no es universalmente requerida para todos los procedimientos de producción de radiofármacos automatizados que involucran terapia con ligandos radiados. Sin embargo, los autores mantienen una postura modesta y cautelosa, enfatizando que la decisión de omitir la purificación debe basarse en una evaluación caso por caso para cada módulo de síntesis y radiofármaco específico. El estudio sugiere que, si bien la SPE puede omitirse para simplificar los flujos de trabajo y reducir el contenido de etanol, el potencial de reacciones secundarias específicas (como se vio con PSMA I&T) debe ser monitoreado durante la validación.