Comparative Radiolabelling of PSMA I&T and Somatostatin Analogues with ¹⁷⁷Lu and ⁹⁰Y: The Impact of SPE Purification

Technische Samenvatting: Vergelijkende radiolabeling van PSMA I&T en somatostatine-analogen met ¹⁷⁷Lu en ⁹⁰Y

Probleemstelling
De toenemende vraag naar met radiometalen gebaseerde radiofarmaca voor radioligandtherapie (RLT), zoals [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA I&T, [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE en [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC, vereist een frequente, hoog-volume productie. Hoewel geautomatiseerde synthesemodules de reproduceerbaarheid en stralingsveiligheid hebben verbeterd ten opzichte van handmatige methoden, bestaat er een divergentie in productieprotocollen met betrekking tot de zuivering na de synthese. Sommige commerciële systemen bevatten een Solid Phase Extraction (SPE)-stap (doorgaans C-18) om niet-gebonden radiometalen te verwijderen, terwijl andere het product direct na de radiolabeling formuleren. De noodzaak van deze zuiveringsstap voor het waarborgen van de productkwaliteit, met name wat betreft de radiochemische zuiverheid (RCP), ethanolgehalte en de vorming van radiolytische bijproducten, vereist een systematische evaluatie om productie-workflows te optimaliseren zonder de naleving van regelgeving in gevaar te brengen.

Methodologie
De studie voerde een vergelijkende evaluatie uit van twee volledig geautomatiseerde, cassette-gebaseerde syntheseprocessen op een Eckert & Ziegler Modular-Lab PharmTracer module. Drie radiofarmaca werden geproduceerd:

1. [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA I&T
2. [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE
3. [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC

Twee productie-workflows werden vergeleken:

• Met SPE: Gebruikmakend van commercieel beschikbare cassettes met een C-18 Sep-Pak® Plus Light cartridge om het product na incubatie te zuiveren.
• Zonder SPE: Gebruikmakend van op maat gemaakte cassettes die ontworpen zijn om de SPE-stap over te slaan, waarbij het ruwe product direct naar de finale vial wordt getransfereerd via steriele filtratie.

Beide methoden gebruikten identieke radiolabelingcondities (specifieke temperaturen en tijden voor elke tracer) en finale formuleringstappen, inclusclusief de toevoeging van ascorbinezuur en DTPA. De studie analyseerde 80 batches uit de klinische routine (20–30 batches per radiofarmacon), variërend van lage, medium en hoge beginactiviteitniveaus.

Kwaliteitscontrole (QC) werd uitgevoerd met:

• RP-HPLC: Om de radiochemische zuiverheid (RCP) te bepalen en radiolytische bijproducten te identificeren.
• iTLC: Om de concentratie van niet-gebonden radiometalen te kwantificeren met behulp van natriumcitraat en ammoniumacetaat/methanol mobiele fasen.
• Gaschromatografie (GC): Om ethanolconcentraties in het eindproduct te meten.

Statistische analyse werd uitgevoerd met de Mann–Whitney U-toets, waarbij significantie werd vastgesteld op p < 0,05.

Belangrijkste bijdragen en resultaten
De studie bood een directe, op data gebaseerde vergelijking tussen zuiverings- en niet-zuiveringsworkflows voor drie afzonderlijke RLT-agentia.

• Radiochemische zuiverheid (RCP):

  • [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA I&T: Er werd een statistisch significant verschil waargenomen; batches geproduceerd zonder SPE vertoonden een iets hogere RCP dan die met SPE. Specifiek was het SPE-proces geassocieerd met een lichte toename van een radiolytisch bijproduct (de-ioderingsproduct) zichtbaar bij een retentietijd van ~6,0 minuten, terwijl dit product aanzienlijk werd verminderd bij het gebruik van de productiemethode zonder SPE-zuivering. Ondanks dit toe, voldeden alle batches aan de farmacopeale limiet van 95% RCP.
  • [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE & [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC: Er werden geen significante verschillen in RCP gevonden tussen de twee methoden. Alle batches voldeden aan de 95% vrijgave-specificatie. Een kleine, onkarakteriseerde piek (0,5% onzuiverheid) werd opgemerkt in niet-SPE [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC batches, maar dit had geen invloed op de naleving.

• Niet-gebonden radiometaal:

  • iTLC-analyse bevestigde dat de niveaus van niet-gebonden radiometalen verwaarloosbaar waren (<0,2%) in alle batches en methoden, ongeacht de aanwezigheid van SPE.

• Ethanolconcentratie:

  • Er werd een significant verschil gevonden in het ethanolgehalte. De SPE-methode resulteerde in hogere ethanolconcentraties (ongeveer 2,3–2,6%) door de elutie stap met 50% ethanol. De niet-SPE methode resulteerde in aanzienlijk lagere ethanolniveaus (0,14–0,50%).

• Activiteitsopbrengst:

  • Opbrengsten waren vergelijkbaar, waarbij niet-SPE methoden marginaal hogere gemiddelde opbrengsten lieten zien (bijv. 94,6% vs. 92,7% voor PSMA I&T), hoewel alle batches binnen de aanvaardbare marges vielen.

Significantie en claims
De auteurs concluderen dat, binnen hun specifieke setting en voor de drie geëvalueerde radiotracers, het weglaten van de SPE-zuiveringsstap niet heeft geleid tot significante veranderingen in de kwaliteit van de eindproducten. Alle batches geproduceerd zonder SPE voldeden aan de farmacopeale en interne vrijgave-specificaties.

Het artikel claimt dat productzuivering niet universeel vereist is voor alle geautomatiseerde radiofarmaceutische productieprocedures betrokken bij radioligandtherapie. De auteurs houden echter een bescheiden en voorzichtige houding aan, waarbij zij benadrukken dat de beslissing om zuivering weg te laten gebaseerd moet zijn op een evaluatie per geval voor elke specifieke synthesemodule en radiofarmacon. De studie suggereert dat hoewel SPE kan worden weggelaten om workflows te vereenvoudigen en ethanolgehalte te verlagen, de potentie voor specifieke zijreacties (zoals gezien bij PSMA I&T) tijdens validatie moet worden gemonitord.