Comparative Radiolabelling of PSMA I&T and Somatostatin Analogues with ¹⁷⁷Lu and ⁹⁰Y: The Impact of SPE Purification
本研究は、[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA I&T、[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE、および[⁹⁰Y]Y-DOTA-TOCの自動合成において、C-18固相抽出による精製工程を省略しても最終製品の品質やリリース規格が損なわれないことを示しており、個別の事例ごとに評価された場合には、特定の放射性医薬品合成において精製は不要である可能性を示唆している。
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技術要約：¹⁷⁷Lu および ⁹⁰Y を用いた PSMA I&T とソマトスタチンアナログの比較放射標識化
問題提起
[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA I&T、[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE、および [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC といった放射性リガンド療法（RLT）のための放射性金属ベースの放射性医薬品に対する需要が増加しており、これに伴い、高頻度かつ大量の製造が必要となっている。自動合成モジュールは、手動法と比較して再現性と放射線安全性を向上させているが、合成後の精製手順に関しては、製造プロトコルに相違が見られる。一部の商用システムでは、遊離した放射性金属を除去するために固相抽出（SPE）工程（通常は C-18）を組み込んでいるが、他のシステムでは精製を行わずに製品を直接調製する。製品の品質、特に放射化学的純度（RCP）、エタノール含有量、および放射分解生成物の形成を確保するための精製工程の必要性を評価することは、規制遵守を損なうことなく製造ワークフローを最適化するために不可リオである。
方法論
本研究では、Eckert & Ziegler 社の Modular-Lab PharmTracer モジュールを用いた、2 つの完全自動カセットベース合成プロセスの比較評価を実施した。以下の 3 つの放射性医薬品を製造した：
- [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA I&T
- [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE
- [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC
2 つの製造ワークフローを比較した：
- SPE あり： 市販のカセット（C-18 Sep-Pak® Plus Light カートリッジ）を用いて、インキュベーション後に製品を精製する。
- SPE なし： SPE 工程をバイパスするように設計されたカスタムメイドのカセットを使用し、粗生成物を sterile filtration（無菌ろ過）を経て最終バイアルへ直接移送する。
両方の方法は、同一の放射標識条件（各トレーサーに応じた特定の温度および時間）および、アスコルビン酸と DTPA の添加を含む最終調製工程を採用した。研究では、低・中・高の初期放射能レベルをカバーする、臨床ルーチンからの 80 バッチ（各放射性医薬品につき 20～30 バッチ）を分析した。
品質管理（QC）は以下を用いて実施した：
- RP-HPLC： 放射化学的純度（RCP）の決定、および放射分解副生成物の同定。
- iTLC： クエン酸ナトリウムおよびアンモニウムアセテート／メタノール可動相を用い、遊離放射性金属種を定量。
- ガスクロマトグラフィー（GC）： 最終製品中のエタノール濃度を測定。
統計解析には Mann–Whitney U 検定を用い、有意水準は p < 0.05 と設定した。
主な貢献および結果
本研究は、3 つの異なる RLT 製剤について、精製ありと精製なしのワークフローを直接的なデータに基づき比較したものである。
放射化学的純度（RCP）：
- [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA I&T： 統計的に有意な差が観察され、SPE なしで製造されたバッチの方が、SPE ありのバッチよりもわずかに高い RCP を示した。具体的には、SPE プロセスは、保持時間 約6.0 分に現れる放射分解副生成物（脱ヨード化生成物）のわずかな増加と関連していたが、この生成物は SPE 精製を行わない製造法を用いることで有意に減少した。それにもかかわらず、すべてのバッチは薬局方の基準である 95% の RCP を満たしていた。
- [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE および [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC： 両手法間で RCP に有意な差は見られなかった。すべてのバッチが 95% の放出規格を満たした。[⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC の非 SPE バッチにおいて、微量で未同定のピーク（0.5% の不純物）が認められたが、コンプライアンスには影響しなかった。
遊離放射性金属：
- iTLC 分析により、SPE の有無にかかわらず、すべてのバッチにおいて遊離放射性金属レベルは無視できる程度（< 0.2%）であることが確認された。
エタノール濃度：
- エタノール含有量において有意な差が見られた。SPE 法は、50% エタノールによる溶出工程のため、高いエタノール濃度（約 2.3–2.6%）を示した。非 SPE 法によるエタノールレベルは、有意に低かった（0.14–0.50%）。
放射能収率：
- 収率は同等であり、非 SPE 法の方がわずかに高い平均収率を示した（例：PSMA I&T では 94.6% 対 92.7%）。ただし、すべてのバッチが許容範囲内であった。
意義および主張
著者らは、評価された 3 つの放射性トレーサーに関して、本研究の特定の環境下においては、SPE 精製工程の省略が最終製品の品質に重大な変化をもたらさないと結論付けている。
本論文は、すべての自動放射性医薬品製造手順において、製品の精製が普遍的に必要であるわけではないと主張している。しかし、著者らは、精製を省略する決定は、特定の合成モジュールおよび放射性医薬品ごとに「ケースバイケースの評価」に基づく必要があることを強調し、控えめで慎重な姿勢を維持している。本研究は、ワークフローを簡素化しエタノール含有量を低減するために SPE を省略できる可能性がある一方で、（PSMA I&T で見られたような）特定の副反応の可能性については、バリデーション中に監視する必要があることを示唆している。
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