Comparative Radiolabelling of PSMA I&T and Somatostatin Analogues with ¹⁷⁷Lu and ⁹⁰Y: The Impact of SPE Purification

Technisches Resümee: Vergleichende Markierung von PSMA I&T und Somatostatin-Analoga mit ¹⁷⁷Lu und ⁹⁰Y

Problemstellung
Die steigende Nachfrage nach radiometallbasierten Radiopharmazeutika für die Radioligandentherapie (RLT), wie etwa [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA I&T, [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE und [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC, erfordert eine häufige und hochvolumige Produktion. Während automatisierte Synthesemodule die Reproduzierbarkeit und den Strahlenschutz im Vergleich zu manuellen Methoden verbessert haben, besteht eine Divergenz in den Produktionsprotokollen hinsichtlich der Aufreinigung nach der Synthese. Einige kommerzielle Systeme enthalten einen Festphasenextraktionsschritt (typischerweise C-18), um ungebundene Radiometalle zu entfernen, während andere das Produkt direkt nach der Radiomarkierung formulieren. Die Notwendigkeit dieses Aufreinigungsschritts zur Sicherstellung der Produktqualität, insbesondere im Hinblick auf die radiochemische Reinheit (RCP), den Ethanolgehalt und die Bildung radiolytischer Nebenprodukte, erfordert eine systematische Evaluierung, um die Produktionsabläufe zu optimieren, ohne die regulatorische Konformität zu gefährden.

Methodik
Die Studie führte eine vergleichende Evaluierung zweier vollständig automatisierter, kassettengestützter Syntheseprozesse auf einem Eckert & Ziegler Modular-Lab PharmTracer-Modul durch. Drei Radiopharmazeutika wurden hergestellt:

1. [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA I&T
2. [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE
3. [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC

Es wurden zwei Produktionsabläufe verglichen:

• Mit SPE: Verwendung kommerziell erhältlicher Kassetten mit einer C-18 Sep-Pak® Plus Light Kartusche zur Aufreinigung des Produkts nach der Inkubation.
• Ohne SPE: Verwendung maßgeschneiderter Kassetten, die darauf ausgelegt sind, den SPE-Schritt zu umgehen, indem das Rohprodukt direkt in das Endvial durch Sterilfiltration überführt wird.

Beide Methoden verwendeten identische Radiomarkierungsbedingungen (spezifische Temperaturen und Zeiten für jeden Tracer) sowie abschließende Formulierungsschritte, einschließlich der Zugabe von Ascorbinsäure und DTPA. Die Studie analysierte 80 Chargen aus dem klinischen Routinebetrieb (20–30 Chargen pro Radiopharmazeutikum), die niedrige, mittlere und hohe Startaktivitäten abdeckten.

Die Qualitätskontrolle (QC) erfolgte mittels:

• RP-HPLC: Zur Bestimmung der radiochemischen Reinheit (RCP) und zur Identifizierung radiolytischer Nebenprodukte.
• iTLC: Zur Quantifizierung ungebundener Radiometall-Spezies unter Verwendung von Natriumcitrat und Ammoniumacetat/Methanol-Mobile-Phasen.
• Gaschromatographie (GC): Zur Messung der Ethanolkonzentrationen im Endprodukt.

Die statistische Analyse wurde mittels des Mann–Whitney–U-Tests durchgeführt, wobei die Signifikanz auf p < 0,05 festgelegt wurde.

Wesentliche Beiträge und Ergebnisse
Die Studie lieferte einen direkten, datengestützten Vergleich zwischen Aufreinigungs- und Nicht-Aufreinigungs-Workflows für drei verschiedene RLT-Wirkstoffe.

• Radiochemische Reinheit (RCP):

  • [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA I&T: Es wurde ein statistisch signifikanter Unterschied beobachtet; Chargen, die ohne SPE produziert wurden, wiesen eine leicht höhere RCP auf als jene mit SPE. Speziell war der SPE-Prozess mit einem leichten Anstieg eines radiolytischen Nebenprodukts (Deiodierungsprodukt) assoziiert, das bei einer Retentionszeit von ~6,0 Minuten sichtbar war, während dieses Produkt bei der Produktionsmethode ohne SPE-Aufreinigung signifikant reduziert wurde. Trotz dieser Beobachtung erfüllten alle Chargen den pharmakopölichen Grenzwert von 95 % RCP.
  • [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE & [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC: Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der RCP zwischen den beiden Methoden festgestellt. Alle Chargen erfüllten die Spezifikation von 95 % für die Freigabe. Ein kleiner, uncharakterisierter Peak (0,5 % Verunreinigung) wurde in Nicht-SPE-[⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC-Chargen festgestellt, beeinflusste jedoch nicht die Konformität.

• Ungebundenes Radiometall:

  • Die iTLC-Analyse bestätigte, dass die Mengen an ungebundenem Radiometall über alle Chargen und Methoden hinweg vernachlässigbar klein waren (< 0,2 %), unabhängig von der Anwesenheit von SPE.

• Ethanolkonzentration:

  • Es wurde ein signifikanter Unterschied im Ethanolgehalt festgestellt. Die SPE-Methode führte zu höheren Ethanolkonzentrationen (ca. 2,3–2,6 %) aufgrund des Elutionsschritts mit 50 % Ethanol. Die Nicht-SPE-Methode resultierte in signifikant niedrigeren Ethanolwerten (0,14–0,50 %).

• Aktivitätsausbeute:

  • Die Ausbeuten waren vergleichbar, wobei die Nicht-SPE-Methoden geringfügig höhere mittlere Ausbeuten zeigten (z. B. 94,6 % gegenüber 92,7 % für PSMA I&T), wenngleich alle Chargen innerhalb der akzeptablen Bereiche lagen.

Bedeutung und Ansprüche
Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass innerhalb ihres spezifischen Settings und für die drei evaluierten Radiotracer der Verzicht auf den SPE-Aufreinigungsschritt nicht zu signifikanten Änderungen in der Qualität der Endprodukte geführt hat. Alle ohne SPE produzierten Chargen erfüllten die pharmakopöischen und internen Freigabespezifikationen.

Das Paper behauptet, dass die Produktaufreinigung nicht universell für alle automatisierten radiopharmazeutischen Produktionsverfahren im Zusammenhang mit der Radioligandentherapie erforderlich ist. Die Autoren wahren jedoch eine moderate und vorsichtige Haltung und betonen, dass die Entscheidung, die Aufreinigung wegzulassen, auf einer Fall-für-Fall-Bewertung für jedes spezifische Synthesemodul und jeden Radiopharmazeutikum basieren muss. Die Studie legt nahe, dass der SPE-Schritt zwar weggelassen werden kann, um Arbeitsabläufe zu vereinfachen und den Ethanolgehalt zu senken, die potenzielle Gefahr spezifischer Nebenreaktionen (wie bei PSMA I&T beobachtet) jedoch während der Validierung überwacht werden muss.