Comparative Radiolabelling of PSMA I&T and Somatostatin Analogues with ¹⁷⁷Lu and ⁹⁰Y: The Impact of SPE Purification

技术摘要：$^{177}$Lu 与 $^{90}$Y 对 PSMA I&T 及生长抑素类似物的比较放射性标记研究

问题陈述
随着对 [$^{177}$Lu]Lu-PSMA I&T、[$^{177}$Lu]Lu-DOTA-TATE 和 [$^{90}$Y]Y-DOTA-TOC 等放射性配体疗法（RLT）用放射性金属基放射药物需求的增加，高容量、高频次的生产变得至关重要。虽然自动化合成模块与手动方法相比提高了重复性和辐射安全性，但在生产方案中，关于合成后纯化的做法存在分歧。一些商业系统包含固相萃取（SPE）步骤（通常为 C-18）以去除未结合的放射性金属，而另一些系统则在放射性标记后直接进行制剂配制。为了确保产品质量（特别是针对放射化学纯度 [RCP]、乙醇含量以及放射分解副产物的形成），必须对这一纯化步骤的必要性进行系统评估，以优化生产工作流且不损害监管合规性。

研究方法
本研究对在 Eckert & Ziegler Modular-Lab PharmTracer 模块上进行的两种全自动、基于盒式组件（cassette-based）的合成过程进行了比较评估。研究生产了三种放射性药物：

1. [$^{177}$Lu]Lu-PSMA I&T
2. [$^{177}$Lu]Lu-DOTA-TATE
3. [$^{90}$Y]Y-DOTA-TOC

研究比较了两种生产工作流：

• 含 SPE 流程： 使用市售的含有 C-18 Sep-Pak® Plus Light 卡式柱的盒式组件，在孵育后对产物进行纯化。
• 不含 SPE 流程： 使用定制的盒式组件绕过 SPE 步骤，通过除菌过滤将粗提产物直接转移至最终药瓶中。

两种方法采用了相同的放射性标记条件（针对每种示踪剂特定的温度和时间）以及最终制剂步骤，包括添加抗坏血酸和 DTPA。研究分析了来自临床常规生产的 80 批次数据（每种放射性药物 20–30 批次），涵盖了低、中、高起始活度水平。

质量控制（QC）采用以下手段进行：

• RP-HPLC： 用于确定放射化学纯度（RCP）并识别放射分解副产物。
• iTLC： 使用柠檬酸钠和醋酸铵/甲醇流动相来定量未结合的放射性金属物种。
• 气相色谱法（GC）： 用于测量最终产物中的乙醇浓度。

统计分析使用 Mann–Whitney U 检验进行，显著性水平设定为 p < 0.05。

主要贡献与结果
研究通过数据驱动的方式，对三种不同 RLT 制剂的“纯化”与“非纯化”工作流进行了直接比较。

• 放射化学纯度 (RCP)：

  • [$^{177}$Lu]Lu-PSMA I&T： 观察到统计学上的显著差异；不含 SPE 的批次表现出略高于含 SPE 批次的 RCP。具体而言，SPE 过程与在保留时间约 6.0 分钟处可见的放射分解副产物（脱碘产物）的轻微增加相关，而使用无 SPE 纯化的生产方法时，该产物显著减少。尽管如此，所有批次均符合 95% 的药典限度。
  • [$^{177}$Lu]Lu-DOTA-TATE 与 [$^{90}$Y]Y-DOTA-TOC： 在两种方法之间未发现 RCP 的显著差异。所有批次均符合 95% 的放行标准。在非 SPE 的 [$^{90}$Y]Y-DOTA-TOC 批次中观察到一个微小的、未表征的杂质峰（0.5%），但并未影响合规性。

• 未结合放射性金属：

  • iTLC 分析证实，无论是否存在 SPE，所有批次和方法的未结合放射性金属水平均极低（<0.2%）。

• 乙醇浓度：

  • 发现乙醇含量存在显著差异。由于使用了 50% 乙醇进行洗脱，SPE 方法导致的乙醇浓度较高（约 2.3–2.6%）。非 SPE 方法的乙醇水平显著较低（0.14–0.50%）。

• 放射性收率：

  • 收率具有可比性，非 SPE 方法显示的平均收率略高（例如，PSMA I&T 为 94.6% vs. 92.7%），但所有批次均在可接受范围内。

意义与结论
作者得出结论：在本文研究的特定环境下，针对所评估的三种放射性示踪剂，省略 SPE 纯化步骤不会导致最终产品质量发生显著变化。所有不含 SPE 的生产批次均符合药典及内部放行规范。

论文声称，对于所有涉及放射性配体疗法的自动化放射药物生产程序，产品纯化并非普遍必要。然而，作者保持了谨慎且克制的立场，强调省略纯化的决定必须基于针对每个特定合成模块和放射性药物的个案评估。研究表明，虽然可以通过省略 SPE 来简化工作流并降低乙醇含量，但在验证过程中必须监测特定的副反应（如 PSMA I&T 中观察到的情况）。