Comparative Radiolabelling of PSMA I&T and Somatostatin Analogues with ¹⁷⁷Lu and ⁹⁰Y: The Impact of SPE Purification

Résumé Technique : Comparaison du marquage radiologique du PSMA I&T et des analogues de la somatostatine avec le ¹⁷⁷Lu et le ⁹⁰Y

Énoncé du problème
La demande croissante pour les radiopharmaceutiques à base de radiométaux destinés à la thérapie par ligands radioactifs (RLT), tels que le [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA I&T, le [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE et le [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC, nécessite une production fréquente et à haut volume. Bien que les modules de synthèse automatisés aient amélioré la reproductibilité et la radioprotection par rapport aux méthodes manuelles, une divergence existe dans les protocoles de production concernant la purification post-synthèse. Certains systèmes commerciaux intègrent une étape d'extraction en phase solide (généralement une C-18) pour éliminer les radiométaux non liés, tandis que d'autres formulent le produit directement après le marquage radiologique. La nécessité de cette étape de purification pour garantir la qualité du produit, notamment en ce qui concerne la pureté radiochimique (PRC), la teneur en éthanol et la formation de sous-produits radiolytiques, nécessite une évaluation systématique afin d'optimiser les flux de production sans compromettre la conformité réglementaire.

Méthodologie
L'étude a mené une évaluation comparative de deux processus de synthèse entièrement automatisés et basés sur des cassettes sur un module Eckert & Ziegler Modular-Lab PharmTracer. Trois radiopharmaceutiques ont été produits :

1. [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA I&T
2. [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE
3. [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC

Deux flux de production ont été comparés :

• Avec SPE : Utilisation de cassettes commerciales comprenant une cartouche C-18 Sep-Pak® Plus Light pour purifier le produit après l'incubation.
• Sans SPE : Utilisation de cassettes fabriquées sur mesure conçues pour contourner l'étape de SPE, transférant le produit brut directement vers le flacon final via une filtration stérile.

Les deux méthodes employaient des conditions de marquage radiologique identiques (températures et temps spécifiques pour chaque traceur) ainsi que des étapes de formulation finale similaires, incluant l'ajout d'acide ascorbique et de DTPA. L'étude a analysé 80 lots issus de la routine clinique (20 à 30 lots par radiopharmaceutique), couvrant des niveaux d'activité initiale faibles, moyens et élevés.

Le contrôle qualité (CQ) a été effectué par :

• RP-HPLC : Pour déterminer la pureté radiochimique (PRC) et identifier les sous-produits radiolytiques.
• iTLC : Pour quantifier les espèces de radiométaux non liés en utilisant du citrate de sodium et de l'acétate d'ammonium/méthanol comme phases mobiles.
• Chromatographie en phase gazeuse (GC) : Pour mesurer les concentrations d'éthanol dans le produit final.

L'analyse statistique a été réalisée à l'aide du test de Mann–Whitney U, la significativité étant fixée à p < 0,05.

Contributions clés et résultats
L'étude a fourni une comparaison directe, basée sur les données, entre les flux de travail avec purification et sans purification pour trois agents de RLT distincts.

• Pureté radiochimique (PRC) :

  • [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA I&T : Une différence statistiquement significative a été observée ; les lots produits sans SPE présentaient une PRC légèrement supérieure à ceux avec SPE. Plus précisément, le processus SPE était associé à une légère augmentation d'un sous-produit radiolytique (produit de désiodation) visible à un temps de rétention de ~6,0 minutes, alors que ce produit était significativement réduit lors de l'utilisation de la méthode de production sans purification par SPE. Malgré cela, tous les lots respectaient la limite pharmacopée de 95 % de PRC.
  • [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE & [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC : Aucune différence significative de PRC n'a été trouvée entre les deux méthodes. Tous les lots respectaient la spécification de libération de 95 %. Un pic mineur non caractérisé (impureté de 0,5 %) a été noté dans les lots de [⁹⁰Y]Y-DOTA-TOC sans SPE, mais cela n'a pas affecté la conformité.

• Radiométal non lié :

  • L'analyse iTLC a confirmé que les niveaux de radiométal non lié étaient négligeables (< 0,2 %) dans tous les lots et toutes les méthodes, quelle que soit la présence de SPE.

• Concentration d'éthanol :

  • Une différence significative a été trouvée dans la teneur en éthanol. La méthode SPE a entraîné des concentrations d'éthanol plus élevées (environ 2,3–2,6 %) en raison de l'étape d'élution avec 50 % d'éthanol. La méthode sans SPE a entraîné des taux d'éthanol nettement inférieurs (0,14–0,50 %).

• Rendement d'activité :

  • Les rendements étaient comparables, les méthodes sans SPE montrant des rendements moyens légèrement plus élevés (ex. : 94,6 % contre 92,7 % pour le PSMA I&T), bien que tous les lots se situent dans des plages acceptables.

Signification et affirmations
Les auteurs concluent que, dans leur contexte spécifique et pour les trois radiotraceurs évalués, l'omission de l'étape de purification par SPE n'a pas entraîné de changements significatifs dans la qualité des produits finaux. Tous les lots produits sans SPE respectaient les spécifications de libération pharmacopéiques et internes.

L'article affirme que la purification du produit n'est pas universellement requise pour toutes les procédures de production de radiopharmaceutiques automatisés impliquant la thérapie par ligands radioactifs. Cependant, les auteurs maintiennent une position modeste et prudente, soulignant que la décision d'omettre la purification doit être basée sur une évaluation au cas par cas pour chaque module de synthèse et chaque radiopharmaceutique spécifique. L'étude suggère que, bien que la SPE puisse être omise pour simplifier les flux de travail et réduire la teneur en éthanol, la possibilité de réactions secondaires spécifiques (comme observé pour le PSMA I&T) doit être surveillée lors de la validation.