Circulating MALAT1 and SCHLAP1 Outperform PSA in Identifying Metastatic Prostate Cancer: A Pilot Biomarker Study

Decennialang vertrouwde de standaardmethode voor het screenen op prostaatkanker op een bloedtest die een eiwit meet genaamd prostaatspecifiek antigeen, of PSA. Hoewel deze test nuttig is, is hij verre van perfect. Het eiwit stijgt niet alleen wanneer er kanker aanwezig is, maar ook wanneer de prostaat simpelweg ontstoken of vergroot is, wat leidt tot veel vals alarm en onnodige biopten. Zelfs wanneer een biopsie kanker bevestigt, worstelen artsen vaak met het onderscheid tussen een langzaam groeiende tumor die nooit een patiënt schade zal berokkenen, en een agressieve tumor die zich snel verspreidt. Deze onzekerheid laat veel mannen voor een moeilijke keuze staan: een behandeling ondergaan voor een ziekte die mogelijk nooit zal verergeren, of het risico nemen om te lang te wachten op een ziekte die dodelijk kan worden. Om dit op te lossen, zijn wetenschappers begonnen op zoek te gaan naar nieuwe aanwijzingen die verborgen liggen in de lichaamsvloeistoffen, op zoek naar moleculaire signalen die de ware aard van een tumor onthullen zonder dat de patiënt hoeft te worden ingesneden.

Een veelbelovende nieuwe weg betreft lange niet-coderende RNA's. Dit zijn kleine strengen genetisch materiaal die in het bloed en urine drijven en fungeren als regulatoren die cellen vertellen hoe ze zich moeten gedragen. In tegen tegenstelling tot de genen die eiwitten bouwen, maken deze strengen zelf geen eiwitten; in plaats daarvan fungeren ze als schakelaars en dimmers, die andere genen aan- of uitzetten. In agressieve kankers blijven deze schakelaars vaak in de "aan"-positie hangen, waardoor de tumor wordt aangestuurd om te groeien en te verspreiden. Omdat deze moleculen stabiel zijn en door het lichaam kunnen circuleren, bieden ze een potentiële manier om het gedrag van de tumor te zien via een eenvoudige bloed- of urinemonster, een methode die bekend staat als een vloeibare biopsie.

Onderzoekers van verschillende medische instellingen in Rusland zijn onlangs begonnen met het testen of specifieke soorten van deze circulerende RNA-strengen beter konden presteren dan de traditionele PSA-test bij het identificeren van mannen met metastatische prostaatkanker. Metastatische ziekte is de gevaarlijkste vorm van de kwaal, waarbij de kanker vanuit de prostaat naar andere delen van het lichaam is verspreid. Het team richtte zich op zeven verschillende RNA-strengen die eerder veelbelovend waren gebleken in andere studies. Ze verzamelden bloed- en urinemonsters van vierenentwintig mannen bij wie al prostaatkanker was vastgesteld. De groep bestond uit mannen met gelokaliseerde ziekte die niet was uitgezaaid, evenals twaalf mannen bij wie de kanker naar andere delen van het lichaam was verspreid. De onderzoekers maten de niveaus van elk van de zeven RNA-strengen in deze monsters om te zien of de hoeveelheden verschilden tussen de twee groepen.

De resultaten toonden een duidelijk patroon. Elke afzonderlijke van de zeven RNA-strengen werd in hogere concentraties gevonden bij de mannen met metastatische ziekte vergeleken met de mannen met niet-metastatische ziekte. Echter, toen de onderzoekers een strikte statistische controle toepasten om te waarborgen dat de resultaten niet louter op toeval berustten, bleven slechts twee van de strengen echt significant overeind. Deze twee werden SCHLAP1 en MALAT1 genoemd. De niveaus van deze twee moleculen waren veel hoger bij de mannen met verspreidende kanker. Wanneer het team testte hoe goed deze twee markers de twee groepen van elkaar konden onderscheiden, bleek dat beide beter presteerden dan de Gleason-score, een standaardmethode die artsen gebruiken om de ernst van kanker te graderen op basis van hoe de cellen er onder een microscoop uitzien. Wat betreft de PSA-test merkte de studie op dat een directe statistische vergelijking in deze specifieke context niet mogelijk was, omdat de PSA-niveaus bij de mannen met metastatische ziekte zo hoog waren dat ze een registratiegrens bereikten, waardoor het onmogelijk was om een betekenisvolle nauwkeurigheidsscore voor PSA tegenover de RNA-markers te berekenen.

De studie onderzocht ook of het combineren van de twee beste markers de test nog beter zou maken. De onderzoekers ontdekten dat het gebruik van zowel SCHLAP1 als MALAT1 samen de bekwaamheid om de groepen van elkaar te onderscheiden niet verbeterde. Dit suggereert dat beide moleculen dezelfde soort informatie verstrekken over het gedrag van de tumor, in plaats van dat ze twee verschillende puzzelstukjes bieden. Bovendien correleerden de niveaus van deze RNA-strengen niet sterk met de PSA-niveaus of de Gleason-score, wat aangeeft dat ze iets anders meten over de biologie van de kanker. Om te begrijpen wat deze moleculen precies doen, gebruikte het team computermodellen om de biologische paden in kaart te brengen waarin zij betrokken zijn. De analyse onthulde dat deze RNA-strengen verbonden zijn met belangrijke cellulaire processen die kankergroei aansturen, waaronder paden die de celdeling, de energiehuishouding van cellen en de manier waarop zij van vorm veranderen om door het lichaam te bewegen, reguleren.

Ondanks deze bemoedigende bevindingen merken de onderzoekers voorzichtig op dat dit een voorlopige studie is. De groep patiënten was relatief klein en alle monsters kwamen afkomstig van één enkel medisch centrum. De studie was ontworpen om te zien of deze markers konden werken, niet om te bewijzen dat ze klaar zijn voor gebruik in elke kliniek. De auteurs benadrukken dat voordat deze RNA-tests de huidige methoden kunnen vervangen of aanvullen, ze getest moeten worden in veel grotere groepen mensen in verschillende ziekenhuizen. Ze merken ook op dat de studie geen groep mannen zonder kanker bevatte om als nulmeting te dienen, wat de interpretatie van de resultaten voor de screening van de algemene populatie beperkt. Desalniettemin biedt het werk sterk bewijs dat deze specifieke RNA-strengen biologisch verbonden zijn met de gevaarlijkste vormen van prostaatkanker en dat ze artsen ooit kunnen helpen bij het maken van meer precieze beslissingen over wie een agressieve behandeling nodig heeft en wie veiliger kan worden gevolgd.