A second-generation ''hypoxia in a pill'' rescues neurodegenerative phenotypes across distinct mouse models

على مدى عقود، لاحظ العلماء مفارقة غريبة: فالحياة في هواء رقيق، حيث يقل الأكسجين، غالباً ما ترتبط بصحة أفضل. فأولئك الذين يقطنون في سلاسل الجبال العالية يظهرون معدلات أقل من أمراض القلب، والسكتة الدماغية، وبعض الحالات التنكسية العصبية. وفي المختبرات، أكد الباحثون أن تعريض الفئران لبيئات منخفضة الأكسجين يمكن أن يبطئ أو حتى يعكس الضرر الناجم عن الاضطرابات الدماغية الشديدة. المنطق هنا يبدو منافياً للمنطق السائد؛ إذ قد يتوقع المرء أن نقص الأكسجين سيكون ضاراً، ومع ذلك، بالنسبة لأمراض معينة تنطوي على خلل في إنتاج الطاقة داخل الخلايا، يبدو أن النقص الطفيف والمستمر في الأكسجين يعمل كدرع واقٍ. فهو يجبر الجسم على التكيف بطرق تحمي أنسجة الدماغ الحساسة من النواتج الأيضية السامة لعملياته الحيوية. ومع ذلك، فإن تنفس هواء منخفض الأكسجين لشهور أو سنوات أمر غير عملي؛ فهو يتطلب معدات ضخمة، كما أن التعرض الطويل الأمد يمكن أن يسبب آثاراً جانبية خطيرة، مثل ارتفاع ضغط الدم في الرئتين وزيادة إنتاج خلايا الدم الحمراء مما يؤدي لتثخن الدم.

ولحل هذه المعضلة، طور فريق من الباحثين في مستشفى ماساتشوستس العام وكلية هارفارد الطبية طريقة لمحاكاة فوائد العيش في المرتفعات دون الحاجة إلى جبل أو قناع. لقد ابتكروا "نقص أكسجين في حبة دواء"، وهي مزيج من عقارين موجودين بالفعل صُمما لخداع الجسم ليعتقد أنه في بيئة منخفضة الأكسجين. يعمل العقار الأول مثل المغناطيس، حيث يجعل الهيموجلوبين -وهو البروتين الموجود في خلايا الدم الحمراء والذي يحمل الأكسجين- يتمسك بالأكسجين بقوة أكبر، مما يمنع إطلاقه إلى الأنسجة، وهذا يخلق حالة من نقص الأكسجين الموضعي. أما العقار الثاني فيقوم بحجب نظام الإنذار الطبيعي في الجسم، والذي كان سيصاب بالذعر عادةً وينتج خلايا دم حمراء زائدة استجابةً لنقص الأكسجين. ومن خلال إيقاف استجابة الذعر هذه، يتجنب العلاج التثخن الخطير للدم. اختبر الباحثون هذا المزيج الجديد على فئران في مراحل متقدمة من ثلاثة أمراض تنكسية عصبية مختلفة، آملين في رؤية ما إذا كانت حبة دواء بسيطة يمكنها إنقاذ الحيوانات التي كانت تعاني بالفعل من الانهيار.

بدأت الدراسة بنموذج فئران مصابة بمتلازمة "لي" (Leigh syndrome)، وهو مرض ميتوكوندري مدمر يدمر المادة الرمادية العميقة في الدماغ. في هذه الفئران، يسبب المرض عادةً الوفاة في عمر شهرين تقريباً. انتظر الباحثون حتى بلغت الفئران خمسين يوماً وكانت تظهر بالفعل تدهوراً عصبياً شديداً قبل بدء العلاج. كان هذا اختباراً صارماً، يحاكي سيناريو يبحث فيه المريض عن المساعدة فقط بعد ظهور الأعراض. كانت النتائج مذهلة؛ فقد عاشت الفئران التي عولجت بالعقار الجديد وحده لفترة أطول بشكل ملحوظ، حيث قفز متوسط عمر البقاء من اثنتين وستين يوماً إلى مائة وخمسة أيام. وعندما أضاف الباحثون العقار الثاني إلى المزيج، كان التأثير أكثر عمقاً؛ حيث أدى العلاج المشترك إلى إطالة متوسط العمر إلى مائة وثمانية وخمسين يوماً، وعاش بعض الفئران ما يصل إلى مائتين واثني عشر يوماً. وفضلاً عن مجرد العيش لفترة أطول، استعادت هذه الفئران قوتها؛ حيث مشت مسافات أطول في اختبارات الحقل المفتوح وحافظت على وزن جسمها، مما عكس حالة الهزال التي تسبق الموت عادة في هذا النموذج.

ثم انتقل الفريق إلى نموذج لمرض "أتكسيا فريدريك" (Friedreich's ataxia)، وهو اضطراب وراثي يسبب فقداً تدريجياً للتنسيق والتحكم في العضلات. في هذا النموذج، بدأت الفئران تظهر علامات وهن شديد في عمر أربعة وعشرين أسبوعاً. بدأ الباحثون العلاج المزدوج في هذه المرحلة المتقدمة. وبينما لم يمد العلاج العمر الافتراضي لهذه الفئران -ربما لأن سبب وفاتها الأساسي يتعلق بفشل القلب وليس فشل الدماغ- إلا أنه نجح في وقف تفاقم أعراضها العصبية. فالفئران غير المعالجة استمرت في التدهور بسرعة، حيث كانت تسقط من قضيب دوار وتفقد قوة القبضة. أما الفئران المعالجة، فقد حافظت على توازنها وقوتها، ولم تظهر أي تدهور إضافي خلال الأسابيع الثلاثة التالية. لقد عمل العلاج بمثابة "مكبح"، حيث أوقف تقدم المرض، رغم أنه لم يستطع إعادة عقارب الساعة للوراء لاستعادة الوظائف المفقودة.

أخيراً، اختبر الباحثون النهج على نموذج لمرض باركنسون، الذي يتضمن موت خلايا عصبية محددة في الدماغ وتراكم كتل بروتينية سامة. في هذا النموذج، طورت الفئران أعراضاً حركية مثل بطء الحركة وضعف التوازن. وعندما بدأ العلاج بعد ظهور هذه الأعراض، عكس المزيج الدوائي هذا التدهور. أصبحت الفئران المعالجة أسرع في النزول من فوق عمود وتمسكت بإطار سلكي لفترة أطلو من نظيراتها غير المعالجة. كما نظر الباحثون داخل أدمغة هذه الفئران ووجدوا أن العلاج قد صحح الفوضى الكيميائية الكامنة. كانت أدمغة فئران باركنسون غير المعالجة تعاني من زيادة في الأكسجين في الأنسجة ومستويات عالية من بيروكسيد الدهون، وهي عملية تتضرر فيها الدهون في أغشية الخلايا بسبب الأكسدة. خفض مزيج العقاق مستويات الأكسجين في أنسجة الدماغ وقلل بشكل كبير من هذه الأكسدة الضارة، مما أدى فعلياً إلى تنظيف البيئة السامة التي كانت تقتل الخلايا العصبية.

هناك قلق بالغ من أي علاج يحاكي نقص الأكسجين، وهو خطر الإصابة بارتفاع ضغط الدم الرئوي، وهي حالة يتضخم فيها الجانب الأيمن من القلب ويفشل بسبب الضغط العالي في الرئتين. وهذا خطر معروف للتعرض الطويل الأمد لنقص الأكسجين. وقد تحقق الباحثون بعناية من هذا الأثر الجانبي عبر قياس وزن الجانب الأيمن من القلب مقارنة بالجانب الأيسر. وفي الفئران المعالجة، ظلت هذه النسبة طبيعية، مما أظهر أن مزيج العقاق لم يحفز التغيرات القلبية الخطيرة المرتبطة بنقص الأكسجين المزمن. كما حافظت الفئران على وزن جسم صحي طوال فترة الدراسة، مما يشير إلى أن العلاج كان جيد التحمل.

تشير النتائج إلى أن هذا الجيل الثاني من الحبوب، الذي يستخدم نسخة أكثر قوة وطولاً في المفعول من العقار الممسك بالأكسجين، يمكنه بنجاح إنقاذ الحيوانات من المراحل المتقدمة من التنكس العصبي. ويبدو أنه يعمل من خلال إعادة خلق حالة نقص الأكسجين الواقية دون ردود الفعل التعويضية الضارة للجسم. ورغم أن الدراسة أجريت بالكامل على الفئران، إلا أن النتائج تقدم إثباتاً مقنعاً للمفهوم بأن دواءً فموياً بسيطاً يمكن أن يوفر يوماً ما الفوائد العلاجية للعيش في المرتفعات للمرضى الذين يعانون من أمراض دماغية شديدة وغير قابلة للعلاج حالياً. ويؤكد الباحثون أنه بينما يتطلب المسار المستقبلي اختبارات سلامة صارمة في البشر، فإن هذا النهج يقدم مساراً عملياً جديداً لعلاج الحالات التي فشلت فيها آليات الطاقة الخاصة بالدماغ.