A second-generation ''hypoxia in a pill'' rescues neurodegenerative phenotypes across distinct mouse models

Depuis des décennies, les scientifiques observent un curieux paradoxe : vivre dans l'air raréfié, là où l'oxygène est rare, est souvent corrélé à une meilleure santé. Les personnes résidant dans les hautes chaînes de montagnes présentent des taux plus faibles de maladies cardiaques, d'accidents vasculaires cérébraux et de certaines pathologies neurodégénératives. En laboratoire, les chercheurs ont confirmé que l'exposition de souris à des environnements pauvres en oxygène peut ralentir, voire inverser, les dommages causés par de graves troubles cérébraux. La logique est contre-intuitive ; on pourrait s'attendre à ce qu'un manque d'oxygène soit nocif, pourtant, pour certaines maladies impliquant une production d'énergie défaillante dans les cellules, une légère et constante pénurie d'oxygène semble agir comme un bouclier. Cela force le corps à s'adapter de manières qui protègent le tissu cérébral délicat des sous-produits toxiques de son propre métabolisme. Cependant, respirer un air pauvre en oxygène pendant des mois ou des années est impraticable pour les patients. Cela nécessite des équipements encombrants, et une exposition prolongée peut provoquer des effets secondaires dangereux, tels qu'une hypertension artérielle dans les poumons et une surproduction de globules rouges qui épaissit le sang.

Pour résoudre ce problème, une équipe de chercheurs du Massachusetts General Hospital et de la Harvard Medical School a développé un moyen de mimer les bienfaits de la vie en haute altitude sans avoir besoin d'une montagne ou d'un masque. Ils ont créé une « hypoxie en pilule », une combinaison de deux médicaments existants conçus pour tromper le corps en lui faisant croire qu'il se trouve dans un environnement pauvre en oxygène. Le premier médicament agit comme un aimant, faisant en sorte que l'hémoglobine — la protéine des globules rouges qui transporte l'oxygène — retienne l'oxygène plus étroitement, l'empêchant d'être libéré vers les tissus. Cela crée un état de pénurie locale d'oxygène. Le second médicament bloque le système d'alarme naturel du corps, qui paniquerait normalement et produirait un excès de globules rouges en réponse au manque d'oxygène. En stoppant cette réaction de panique, le traitement évite l'épaississement dangereux du sang. Les chercheurs ont testé cette nouvelle combinaison sur des souris présentant des stades avancés de trois maladies neurodégénératives différentes, espérant qu'une simple pilule pourrait sauver des animaux déjà en déclin.

L'étude a débuté avec un modèle de souris de la maladie de Leigh, une maladie mitochondriale dévastatrice qui détruit la substance grise profonde du cerveau. Chez ces souris, la maladie provoque généralement la mort vers l'âge de deux mois. Les chercheurs ont attendu que les souris aient cinquante jours et présentent déjà un déclin neurologique sévère avant de commencer le traitement. Il s'agissait d'un test rigoureux, simulant un scénario où un patient cherche de l'aide seulement après l'apparition des symptômes. Les résultats furent frappants. Les souris traitées avec le nouveau médicament seul ont vécu significativement plus longtemps, leur temps de survie médian passant de soixante-deux à cent cinq jours. Lorsque les chercheurs ont ajouté le second médicament au mélange, l'effet fut encore plus profond. La thérapie combinée a prolongé la survie médiane à cent cinquante-huit jours, et certaines souris ont vécu jusqu'à deux cent douze jours. Au-delà de la simple longévité, ces souris traitées ont retrouvé de la force. Elles ont marché plus loin lors de tests en champ ouvert et ont maintenu leur poids corporel, inversant l'amaigrissement qui précède habituellement la mort dans ce modèle.

L'équipe s'est ensuite tournée vers un modèle de l'ataxie de Friedreich, un trouble génétique qui provoque une perte progressive de coordination et de contrôle musculaire. Dans ce modèle, les souris commençaient à montrer des signes de débilité sévère à l'âge de vingt-quatre semaines. Les chercheurs ont commencé le traitement par double médicament à ce stade avancé. Bien que le traitement n'ait pas prolongé l'espérance de vie de ces souris — probablement parce que leur cause principale de décès concerne l'insuffisance cardiaque plutôt que l'insuffisance cérébrale — il a réussi à stopper l'aggravation de leurs symptômes neurologiques. Les souris non traitées continuaient de décliner rapidement, tombant plus vite d'une tige rotative et perdant leur force de préhension. Les souris traitées, cependant, ont maintenu leur équilibre et leur force, ne montrant plus de déclin supplémentaire au cours des trois semaines suivantes. La thérapie a agi comme un frein, empêchant la maladie de progresser davantage, même si elle n'a pas pu remonter le temps pour restaurer les fonctions perdues.

Enfin, les chercheurs ont testé l'approche sur un modèle de la maladie de Parkinson, qui implique la mort de cellules nerveuses spécifiques et l'accumulation de grumeaux protéiques toxiques. Dans ce modèle, les souris développaient des symptômes moteurs comme une lenteur de mouvement et un équilibre précaire. Lorsque le traitement a commencé après l'apparition de ces symptômes, la combinaison de médicaments a inversé le déclin. Les souris traitées sont devenues plus rapides pour descendre d'un poteau et ont tenu plus longtemps sur une structure en fil de fer que leurs homologues non traitées. Les chercheurs ont également examiné l'intérieur du cerveau de ces souris et ont découvert que le traitement avait corrigé le chaos chimique sous-jacent. Les cerveaux des souris atteintes de Parkinson non traitées souffraient d'un excès d'oxygène dans les tissus et de niveaux élevés de lipoperoxydation, un processus où les graisses des membranes cellulaires sont endommagées par l'oxydation. La combinaison de médicaments a abaissé les niveaux d'oxygène dans le tissu cérébral et a considérablement réduit cette oxydation dommageable, nettoyant efficacement l'environnement toxique qui tuait les neurones.

Une préoccupation critique concernant toute thérapie imitant le faible taux d'oxygène est le risque d'hypertension pulmonaire, une condition où le côté droit du cœur s'hypertrophie et défaille en raison de la pression élevée dans les poumons. C'est un danger connu de l'exposition prolongée à un faible taux d'oxygène. Les chercheurs ont soigneusement vérifié ce effet secondaire en mesurant le poids du côté droit du cœur par rapport au côté gauche. Chez les souris traitées, ce ratio est resté normal, montrant que la combinaison de médicaments n'a pas déclenché les changements cardiaques dangereux associés à l'hypoxie chronique. Les souris ont également maintenu un poids corporel sain tout au long de l'étude, indiquant que le traitement était bien toléré.

Les conclusions suggèrent que cette pilule de deuxième génération, qui utilise une version plus puissante et plus durable du médicament retenant l'oxygène, peut réussir à sauver des animaux à des stades avancés de neurodégénérescence. Elle semble fonctionner en recréant l'état protecteur de faible oxygène sans les réactions compensatoires nocives du corps. Bien que l'étude ait été menée entièrement sur des souris, les résultats offrent une preuve de concept convaincante qu'une simple médication orale pourrait un jour fournir les bienfaits thérapeutiques de la vie en haute altitude pour les patients souffrant de graves maladies cérébrales actuellement incurables. Les chercheurs soulignent que, bien que la voie à suivre nécessite des tests de sécurité rigoureux chez l'homme, cette approche offre une nouvelle avenue pratique pour traiter les conditions où la propre machinerie énergétique du cerveau a échoué.