A second-generation ''hypoxia in a pill'' rescues neurodegenerative phenotypes across distinct mouse models

Per decenni, gli scienziati hanno osservato un curioso paradosso: vivere in aria rarefatta, dove l'ossigeno è scarso, spesso correla con una migliore salute. Le persone che risiedono in alte catene montuose mostrano tassi inferiori di malattie cardiache, ictus e alcune condizioni neurodegenerative. In ambito di laboratorio, i ricercatori hanno confermato che esporre i topi a un ambiente a basso contenuto di ossigeno può rallentare o persino invertire i danni causati da gravi disturbi cerebrali. La logica è controintuitiva; ci si potrebbe aspettare che meno ossigeno sia dannoso, eppure per specifiche malattie che coinvolgono una produzione energetica difettosa nelle cellule, una lieve e costante carenza di ossigeno sembra agire come uno scudo. Questo costringe il corpo ad adattarsi in modi che proteggono il delicato tessuto cerebrale dai sottoprodotti tossici del proprio metabolismo. Tuttavia, respirare aria a basso contenuto di ossigeno per mesi o anni è impraticabile per i pazienti. Richiede apparecchiature ingombranti e l'esposizione prolungata può causare effetti collaterali pericolosi, come l'ipertensione polmonare e una sovrapproduzione di globuli rossi che ispessisce il sangue.

Per risolvere questo problema, un team di ricercatori del Massachusetts General Hospital e della Harvard Medical School ha sviluppato un modo per imitare i benefici della vita ad alta quota senza la necessità di una montagna o di una maschera. Hanno creato un "ipossia in una pillola", una combinazione di due farmaci esistenti progettati per ingannare il corpo facendogli credere di trovarsi in un ambiente a basso contenuto di ossigeno. Il primo farmaco agisce come un magnete, facendo sì che l'emoglobina — la proteina nei globuli rossi che trasporta l'ossigeno — trattenga l'ossigeno più saldamente, impedendone il rilascio ai tessuti. Ciò crea uno stato di carenza locale di ossigeno. Il secondo farmaco blocca il naturale sistema di allarme del corpo, che normalmente entrerebbe nel panico e produrrebbe globuli rossi in eccesso in risposta alla bassa ossigenazione. Fermando questa risposta di panico, il trattamento evita l'in pericolo di un ispessimento del sangue. I ricercatori hanno testato questa nuova combinazione su topi con stadi avanzati di tre diverse malattie neurodegenerative, sperando di vedere se una semplice pillola potesse salvare animali che stavano già fallendo.

Lo studio è iniziato con un modello di topo della sindrome di Leigh, una devastante malattia mitocondriale che distrugge la materia grigia profonda del cervello. In questi topi, la malattia tipicamente causa la morte intorno ai due mesi di età. I ricercatori hanno aspettato che i topi avessero cinquanta giorni e mostrassero già un grave declino neurologico prima di iniziare il trattamento. Si è trattato di un test rigoroso, che simulava uno scenario in cui un paziente cerca aiuto solo dopo la comparsa dei sintomi. I risultati sono stati sorprendenti. I topi trattati con il solo nuovo farmaco sono vissuti significativamente più a lungo, con il loro tempo di sopravvivenza mediana che è passato da sessantadue a centocinque giorni. Quando i ricercatori hanno aggiunto il secondo farmaco alla miscela, l'effetto è stato ancora più profondo. La terapia combinata ha esteso la sopravvivenza mediana a centocinquantotto giorni, e alcuni topi sono vissuti fino a duecentododici giorni. Oltre a vivere più a lungo, questi topi trattati hanno recuperato le forze. Camminavano più lontano nei test di campo aperto e mantenevano il peso corporeo, invertendo il deperimento che solitamente precede la morte in questo modello.

Il team si è poi concentrato su un modello di atassia di Friedreich, un disturbo genetico che causa una progressiva perdita di coordinazione e controllo muscolare. In questo modello, i topi iniziavano a mostrare segni di grave debilitazione all'età di ventiquattro settimane. I ricercatori hanno iniziato il trattamento con il doppio farmaco in questa fase avanzata. Sebbene il trattamento non abbia esteso la durata della vita di questi topi — probabilmente perché la loro causa primaria di morte riguarda l'insufficienza cardiaca piuttosto che quella cerebrale — ha avuto successo nel rallentare il peggioramento dei loro sintomi neurologici. I topi non trattati continuavano a deteriorarsi rapidamente, cadendo da una barra rotante molto più velocemente e perdendo la forza di presa. I topi trattati, invece, mantenevano l'equilibrio e la forza, non mostrando ulteriori declini nelle successive tre settimane. La terapia ha agito come un freno, impedendo alla malattia di progredire ulteriormente, anche se non è riuscita a voltare indietro le lancette del tempo per ripristinare la funzione perduta.

Infine, i ricercatori hanno testato l'approccio su un modello di malattia di Parkinson, che comporta la morte di specifiche cellule nervose nel cervello e l'accumulo di ammassi proteici tossici. In questo modello, i topi sviluppavano sintomi motori come lentezza nel movimento e scarso equilibrio. Quando il trattamento è iniziato dopo la comparsa di tali sintomi, la combinazione di farmaci ha invertito il declino. I topi trattati sono diventati più veloci nel scendere da un palo e hanno trattenuto una struttura a filo più a lungo rispetto ai loro compagni non trattati. I ricercatori hanno anche guardato all'interno dei cervelli di questi topi e hanno scoperto che il trattamento aveva corretto il caos chimico sottostante. I cervelli dei topi con Parkinson non trattati soffrivano di un eccesso di ossigeno nei tessuti e di alti livelli di perossidazione lipidica, un processo in cui i grassi nelle membrane cellulari vengono danneggiati dall'ossidazione. La combinazione di farmaci ha abbassato i livelli di ossigeno nel tessuto cerebrale e ha ridotto significativamente questa ossidazione dannosa, pulendo efficacementamente l'ambiente tossico che stava uccidendo i neuroni.

Una preoccupazione critica con qualsiasi terapia che imiti la bassa ossigenazione è il rischio di ipertensione polmonare, una condizione in cui il lato destro del cuore si ingrandisce e fallisce a causa dell'alta pressione nei polmoni. Questo è un pericolo noto dell'esposizione prolungata a bassi livelli di ossigeno. I ricercatori hanno controllato attentamente questo effetto collaterale misurando il peso del lato destro del cuore rispetto al sinistro. Nei topi trattati, questo rapporto è rimasto normale, dimostrando che la combinazione di farmaci non ha innescato i pericolosi cambiamenti cardiaci associati all'ipossia cronica. I topi hanno anche mantenuto un peso corporeo sano durante tutto lo studio, indicando che il trattamento è stato ben tollerato.

I risultati suggeriscono che questa pillola di seconda generazione, che utilizza una versione più potente e duratura del farmaco che trattiene l'ossigeno, può salvare con successo gli animali da stadi avanzati di neurodegenerazione. Sembra funzionare ricreando lo stato protettivo di bassa ossigenazione senza le reazioni compensatorie dannose del corpo. Sebbene lo studio sia stato condotto interamente su topi, i risultati offrono una convincente prova di concetto che una semplice somministrazione orale potrebbe un giorno fornire i benefici terapeutici della vita ad alta quota per i pazienti affetti da gravi malattie cerebrali attualmente incurabili. I ricercatori sottolineano che, sebbene il percorso richieda rigorosi test di sicurezza sull'uomo, questo approccio offre una nuova e pratica via per trattare condizioni in cui la macchina energetica del cervello è venuta meno.