A second-generation ''hypoxia in a pill'' rescues neurodegenerative phenotypes across distinct mouse models

Durante décadas, los científicos han observado una curiosa paradoja: vivir en aire tenue, donde el oxígeno es escaso, a menudo se correlaciona con una mejor salud. Las personas que residen en altas cadenas montañosas muestran tasas más bajas de enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares y ciertas afecciones neurodegenerativas. En entornos de laboratorio, los investigadores han confirmado que exponer a ratones a entornos de bajo oxígeno puede ralentizar o incluso revertir el daño causado por trastornos cerebrales graves. La lógica es contraintuitiva; uno esperaría que menos oxígeno fuera perjudicial, pero para enfermedades específicas que involucran una producción de energía defectuosa en las células, una ligera y constante escasez de oxígeno parece actuar como un escudo. Esto obliga al cuerpo a adaptarse de formas que protegen el delicado tejido cerebral de los subproductos tóxicos de su propio metabolismo. Sin embargo, respirar aire con poco oxígeno durante meses o años es poco práctico para los pacientes. Requiere equipos voluminosos, y la exposición prolongada puede causar efectos secundarios peligrosos, como hipertensión pulmonar y una sobreproducción de glóbulos rojos que espesa la sangre.

Para resolver esto, un equipo de investigadores del Hospital General de Massachusetts y la Escuela de Medicina de Harvard ha desarrollado una forma de imitar los beneficios de vivir en altitudes elevadas sin la necesidad de una montaña o una máscara. Crearon una "hipoxia en una píldora", una combinación de dos fármacos existentes diseñados para engañar al cuerpo haciéndole creer que se encuentra en un entorno de bajo oxígeno. El primer fármaco actúa como un imán, haciendo que la hemoglobina —la proteína en los glóbulos rojos que transporta el oxígeno— se aferre al oxígeno con más fuerza, evitando que se libere a los tejidos. Esto crea un estado de escasez de oxígeno local. El segundo fármaco bloquea el sistema de alarma natural del cuerpo, que normalmente entraría en pánico y produciría un exceso de glóbulos rojos en respuesta al bajo oxígeno. Al detener esta respuesta de pánico, el tratamiento evita el peligroso espesamiento de la sangre. Los investigadores probaron esta nueva combinación en ratones con etapas avanzadas de tres enfermedades neurodegenerativas diferentes, con la esperanza de ver si una simple píldora podía rescatar a animales que ya estaban fallando.

El estudio comenzó con un modelo de ratón de la enfermedad de Leigh, una devastadora enfermedad mitocondrial que destruye la materia gris profunda del cerebro. En estos ratones, la enfermedad típicamente causa la muerte alrededor de los dos meses de edad. Los investigadores esperaron hasta que los ratones tuvieran cincuenta días de edad y ya mostraran un declive neurológico severo antes de comenzar el tratamiento. Esta fue una prueba estricta, simulando un escenario en el que un paciente busca ayuda solo después de que han aparecido los síntomas. Los resultados fueron impactantes. Los ratones tratados con el nuevo fármaco por sí solo vivieron significativamente más tiempo, con su mediana de supervivencia aumentando de sesenta y dos días a ciento cinco días. Cuando los investigadores añadieron el segundo fármaco a la mezcla, el efecto fue aún más profundo. La terapia combinada extendió la mediana de vida a ciento cincuenta y ocho días, y algunos ratones vivieron hasta doscientos doce días. Más allá de simplemente vivir más tiempo, estos ratones tratados recuperaron su fuerza. Caminaron más distancia en pruebas de campo abierto y mantuvieron su peso corporal, revirtiendo el desgaste que usualmente precede a la muerte en este modelo.

El equipo pasó entonces a un modelo de ataxia de Friedreich, un trastorno genético que causa una pérdida progresiva de la coordinación y el control muscular. En este modelo, los ratones comenzaron a mostrar signos de debilidad severa a las veinticuatro semanas de edad. Los investigadores iniciaron el tratamiento con el fármaco dual en esta etapa avanzada. Si bien el tratamiento no extendió la esperanza de vida de estos ratones —probablemente porque su causa principal de muerte involucra insuficiencia cardíaca en lugar de falla cerebral—, logró detener el empeoramiento de sus síntomas neurológicos. Los ratones no tratados continuaron deteriorándose rápidamente, cayéndose de una vara giratoria mucho más rápido y perdiendo la fuerza de agarre. Los ratones tratados, sin embargo, mantuvieron su equilibrio y fuerza, sin mostrar mayor declive durante las siguientes tres semanas. La terapia actuó como un freno, deteniendo la progresión de la enfermedad, aunque no pudo rebobinar el reloj para restaurar la función perdida.

Finalmente, los investigadores probaron el enfoque en un modelo de la enfermedad de Parkinson, que implica la muerte de células nerviosas específicas en el cerebro y la acumulación de cúmulos de proteínas tóxicas. En este modelo, los ratones desarrollaron síntomas motores como lentitud de movimiento y mal equilibrio. Cuando el tratamiento comenzó después de que estos síntomas ya habían aparecido, la combinación de fármacos revirtió el declive. Los ratones tratados se volvieron más rápidos al bajar por un poste y se sujetaron a una estructura de alambre durante más tiempo que sus contrapartes no tratadas. Los investigadores también observaron dentro de los cerebros de estos ratones y encontraron que el tratamiento había corregido el caos químico subyacente. Los cerebros de los ratones con Parkinson no tratados sufrían un exceso de oxígeno en el tejido y niveles altos de peroxidación lipídica, un proceso donde las grasas en las membranas celulares son dañadas por la oxidación. La combinación de fármacos redujo los niveles de oxígeno en el tejido cerebral y redujo significativamente esta oxidación dañina, limpiando efectivamente el entorno tóxico que estaba matando a las neuronas.

Una preocupación crítica con cualquier terapia que imite el bajo oxígeno es el riesgo de hipertensión pulmonar, una condición donde el lado derecho del corazón se agranda y falla debido a la alta presión en los pulmones. Este es un peligro conocido de la exposición prolongada al bajo oxígeno. Los investigadores verificaron cuidadosamente este efecto secundario midiendo el peso del lado derecho del corazón en comparación con el izquierdo. En los ratones tratados, esta relación se mantuvo normal, demostrando que la combinación de fármacos no desencadenó los cambios cardíacos peligrosos asociados con la hipoxia crónica. Los ratones también mantuvieron un peso corporal saludable durante todo el estudio, lo que indica que el tratamiento fue bien tolerado.

Los hallazgos sugieren que esta píldora de segunda generación, que utiliza una versión más potente y duradera del fármaco que retiene el oxígeno, puede rescatar con éxito a animales de etapas avanzadas de neurodegeneración. Parece funcionar recreando el estado protector de bajo oxígeno sin las reacciones compensatorias dañinas del cuerpo. Aunque el estudio se realizó enteramente en ratones, los resultados ofrecen una prueba de concepto convincente de que una simple medicación oral podría algún día proporcionar los beneficios terapéuticos de vivir en altitudes elevadas para pacientes con enfermedades cerebrales graves y actualmente intratables. Los investigadores enfatizan que, si bien el camino a seguir requiere rigurosas pruebas de seguridad en humanos, este enfoque ofrece una vía nueva y práctica para tratar condiciones donde la propia maquinaria de energía del cerebro ha fallado.