A second-generation ''hypoxia in a pill'' rescues neurodegenerative phenotypes across distinct mouse models

수십 년 동안 과학자들은 흥미로운 역설을 관찰해 왔습니다. 산소가 부족한 희박한 공기 속에서 사는 것이 종종 더 나은 건강 상태와 상관관계가 있다는 점입니다. 고산 지대에 거주하는 사람들은 심장병, 뇌졸중 및 특정 신경 퇴행성 질환의 발생률이 낮습니다. 실험실 환경에서 연구자들은 쥐를 저산소 환경에 노출시키는 것이 심각한 뇌 질환으로 인한 손상을 늦추거나 심지어 되돌릴 수 있음을 확인했습니다. 논리는 직관에 어긋납니다. 산소가 적으면 해로울 것이라고 예상하기 쉽지만, 세포의 에너지 생산 결함과 관련된 특정 질병의 경우, 가볍고 지속적인 산소 부족이 일종의 방패 역할을 하는 것으로 보입니다. 이는 신체가 자신의 대사 과정에서 발생하는 독성 부산물로부터 섬세한 뇌 조직을 보호할 수 있도록 적응하게 만듭니다. 그러나 몇 달 또는 몇 년 동안 저산소 공기를 마시는 것은 환자들에게 비현식적입니다. 부피가 큰 장비가 필요하며, 장기간 노출되면 폐의 혈압 상승이나 혈액을 끈적하게 만드는 적혈구 과다 생성과 같은 위험한 부작 most side effects를 유발할 수 있습니다.

이를 해결하기 위해 매사추세츠 종합병원과 하버드 의과대학의 연구진은 산 정상이나 마스크 없이도 고산 지대 생활의 이점을 모방할 수 있는 방법을 개발했습니다. 그들은 신체가 저산소 환경에 있다고 착각하게 만드는 두 가지 기존 약물의 조합인 '알약 형태의 저산소증(hypoxia in a pill)'을 만들었습니다. 첫 번째 약물은 자석처럼 작용하여 산소를 운반하는 적혈구의 단백질인 헤모글로빈이 산소를 더 단단히 붙잡게 만들어, 조직으로 산소가 방출되는 것을 막습니다. 이는 국소적인 산소 부족 상태를 만듭니다. 두 번째 약물은 저산소 상태에 반응하여 패닉에 빠져 과도한 적혈구를 만들어내는 신체의 자연적인 경보 시스템을 차단합니다. 이 패닉 반응을 멈춤으로써, 치료법은 혈액이 위험하게 끈적해지는 부작용을 피합니다. 연구진은 이미 실패 단계에 접어든 동물들을 이 단순한 알약이 구제할 수 있기를 바라며, 세 가지 다른 신경 퇴행성 질병을 앓고 있는 쥐를 대상으로 이 새로운 조합을 테스트했습니다.

연구는 뇌의 깊은 회백질을 파괴하는 치명적인 미토콘드리아 질환인 리그 증후군(Leigh syndrome)의 쥐 모델로 시작되었습니다. 이 쥐들은 보통 생후 2개월 정도에 사망합니다. 연구진은 쥐들이 이미 심각한 신경학적 쇠퇴를 보이고 있는 생후 50일이 될 때까지 기다린 후 치료를 시작했습니다. 이는 환자가 증상이 나타난 후에 도움을 구하는 시나리오를 엄격하게 시뮬레이션한 것입니다. 결과는 놀라웠습니다. 새로운 약물만 투여받은 쥐는 중앙 생존 시간이 62일에서 105일로 크게 늘어났습니다. 연구진이 두 번째 약물을 혼합했을 때 효과는 더욱 극적이었습니다. 병용 요법은 중앙 수명을 158일까지 연장했으며, 일부 쥐는 최대 212일까지 생존했습니다. 단순히 오래 사는 것을 넘어, 치료받은 쥐들은 기력을 회복했습니다. 그들은 개방형 필드 테스트에서 더 멀리 걸었고, 죽음 직전에 나타나는 쇠약 현상인 체중 감소를 막으며 체중을 유지했습니다.

이어 연구팀은 진행성 조절 능력 및 근육 조절 상실을 일으키는 유전 질환인 프리드라이히 운동실조증(Friedreich's ataxia) 모델로 눈을 돌렸습니다. 이 모델의 쥐들은 생후 24주에 심각한 쇠약 징후를 보이기 시작했습니다. 연구진은 이 진전된 단계에서 이중 약물 치료를 시작했습니다. 치료가 이 쥐들의 수명을 연장하지는 못했는데, 이는 아마도 이들의 주요 사망 원인이 뇌 실패보다는 심부전과 관련이 있기 때문일 것입니다. 하지만 치료는 신경학적 증상이 악화되는 것을 성공적으로 늦췄습니다. 치료받지 않은 쥐들은 급격히 악화되어 회전하는 막대 위에서 훨씬 빨리 떨어지고 움켜쥐는 힘을 잃었습니다. 반면, 치료받은 쥐들은 균형과 힘을 유지하며 향후 3주 동안 더 이상의 퇴행을 보이지 않았습니다. 이 치료법은 기능을 되돌리는 시계바늘을 돌리지는 못했지만, 질병이 더 진행되지 않도록 제동을 거는 브레이크 역할을 했습니다.

마지막으로 연구진은 특정 신경 세포의 사멸과 독성 단백질 덩어리의 축적을 동반하는 파킨슨병 모델에 이 접근법을 테스트했습니다. 이 모델의 쥐들은 움직임의 느려짐이나 균형 감각 저하와 같은 운동 증상을 보였습니다. 증상이 이미 나타난 후에 치료를 시작했을 때, 약물 조합은 이러한 퇴행을 역전시켰습니다. 치료받은 쥐들은 막대를 타고 내려가는 속도가 빨라졌고, 와이어 프레임을 더 오래 붙잡고 있었습니다. 연구진은 또한 이 쥐들의 뇌 내부를 조사하여 치료가 근본적인 화학적 혼란을 바로잡았음을 발견했습니다. 치료받지 않은 파킨슨병 쥐들의 뇌는 조직 내 과도한 산소와 지방 과산화(세포막의 지방이 산화에 의해 손상되는 과정)의 높은 수준으로 고통받고 있었습니다. 약물 조합은 뇌 조직의 산소 수치를 낮추고 이 해로운 산화를 크게 줄여, 뉴런을 죽이는 독성 환경을 효과적으로 정화했습니다.

저산소 상태를 모방하는 모든 요법에서 중요한 우려는 폐 고혈압, 즉 폐의 압력이 높아져 심장의 우심실이 커지고 실패하는 질환입니다. 이는 만성 저산소 노출의 알려진 위험 요소입니다. 연구진은 왼쪽 심장에 비해 오른쪽 심장의 무게를 측정함으로써 이 부작용을 주의 깊게 확인했습니다. 치료받은 쥐들의 경우 이 비율이 정상적으로 유지되었으며, 이는 약물 조합이 만성 저산소증과 관련된 위험한 심장 변화를 유발하지 않았음을 보여줍니다. 쥐들은 연구 기간 내내 건강한 체중을 유지했으며, 이는 치료가 잘 내약되었음을 나타냅니다.

이 연구 결과는 산소를 더 강하게 붙잡는 더 강력하고 지속 시간이 긴 버전의 산소 보유 약물을 사용하는 이 2세대 알약이 신경 퇴행의 진전된 단계에 있는 동물들을 성공적으로 구조할 수 있음을 시사합니다. 이것은 신체의 해로운 보상 반응 없이 보호적인 저산소 상태를 재현함으로써 작동하는 것으로 보입니다. 비록 이 연구가 전적으로 쥐를 대상으로 수행되었지만, 결과는 단순한 경구용 약물이 언젠가 심각하고 현재 치료가 불가능한 뇌 질환을 앓는 환자들에게 고산 지대 생활의 치료적 이점을 제공할 수 있다는 강력한 개념 증명을 제공합니다. 연구진은 앞으로 인간을 대상으로 한 엄격한 안전성 테스트가 필요하지만, 이 접근법이 뇌 자체의 에너지 기계가 고장 난 질환들을 치료할 수 있는 새롭고 실질적인 경로를 제시한다고 강조합니다.