A second-generation ''hypoxia in a pill'' rescues neurodegenerative phenotypes across distinct mouse models

Decennialang hebben wetenschappers een nieuwsgierige paradox waargenomen: leven in ijle lucht, waar zuurstof schaars is, correleert vaak met een betere gezondheid. Mensen die in hooggelegen berggebieden wonen, vertonen lagere percentages hartziekten, beroertes en bepaalde neurodegeneratieve aandoeningen. In laboratoriumomgevingen hebben onderzoekers bevestigd dat het blootstellen van muizen aan een omgeving met weinig zuurstof de schade veroorzaakt door ernstige hersenaandoeningen kan vertragen of zelfs ongedaan maken. De logica is contraintuïtief; men zou verwachten dat minder zuurstof schadelijk zou zijn, maar voor specifieke ziekten waarbij de energieproductie in cellen defect is, lijkt een milde, constante zuurstoftekort als een schild te fungeren. Het dwingt het lichaam om zich aan te passen op manieren die het delicate hersenweefsel beschermen tegen de toxische bijproducten van zijn eigen metabolisme. Echter, het inademen van zuurstofarme lucht gedurende maanden of jaren is onpraktisch voor patiënten. Het vereist zware apparatuur, en langdurige blootstelling kan gevaarlijke bijwerkingen veroorzaken, zoals een hoge bloeddruk in de longen en een overproductie van rode bloedcellen die het bloed verdikt.

Om dit op te lossen, heeft een team onderzoekers van het Massachusetts General Hospital en de Harvard Medical School een manier ontwikkeld om de voordelen van het leven op grote hoogte na te bootsen zonder de noodzaak van een berg of een masker. Ze creëerden een "hypoxie in een pil", een combinatie van twee bestaande medicijnen die ontworpen zijn om het lichaam te misleiden door te laten denken dat het zich in een omgeving met weinig zuurstof bevindt. Het eerste medicijn werkt als een magneet, waardoor hemoglobine — het eiwit in rode bloedcellen dat zuurstof transporteert — zuurstof steviger vasthoudt, waardoor het minder snel wordt afgegeven aan de weefsels. Dit creëert een staat van lokale zuurstoftekort. Het tweede medicijn blokkeert het natuurlijke alarmsysteem van het lichaam, dat normaal gesproken in paniek zou raken en overtollige rode bloedcellen zou produceren als reactie op een laag zuurstofgehalte. Door deze paniekreactie te stoppen, vermijdt de behandeling de gevaarlijke verdikking van het bloed. De onderzoekers testten deze nieuwe combinatie op muizen met gevorderde stadia van drie verschillende neurodegeneratieve ziekten, in de hoop te zien of een eenvoudige pil dieren kon redden die al in verval waren.

De studie begon met een muismodel van het Leigh-syndroom, een verwoestende mitochondriële ziekte die het diepe grijze deel van de hersenen vernietigt. Bij deze muizen veroorzaakt de ziekte doorgaans de dood rond de leeftijd van twee maanden. De onderzoekers wachtten tot de muizen vijftig dagen oud waren en al tekenen van ernstige neurologische achteruitgang vertoonden voordat ze met de behandeling begonnen. Dit was een strikte test, die een scenario simuleerde waarin een patiënt pas hulp zoekt nadat de symptomen zijn verschenen. De resultaten waren opmerkelijk. De muizen die alleen met het nieuwe medicijn werden behandeld, leefden significant langer, waarbij hun mediane overlevingstijd sprong van zesentwintig naar honderd vijf dagen. Wanneer de onderzoekers het tweede medicijn aan de mix toevoegden, was het effect nog diepgaander. De combinatietherapie verlengde de mediane levensduur naar honderdvijfentachtig dagen, en sommige muizen leefden tot tweehonderdtwaalf dagen. Naast het simpelweg langer leven, herwonnen deze behandelde muizen hun kracht. Ze liepen verder in open veldtesten en behielden hun lichaamsgewicht, waarmee het wegkwijnen dat meestal aan de dood voorafgaat in dit model, werd omgekeerd.

Het team richtte zich vervolgens op een model van Friedreichs ataxia, een genetische aandoening die zorgt voor progressief verlies van coördinatie en spiercontrole. In dit model vertoonden de muizen tekenen van ernstige zwakte op een leeftijd van vierentwintig weken. De onderzoekers startten de dubbele medicijntest op dit gevorderde stadium. Hoewel de behandeling de levensduur van deze muizen niet verlengde — waarschijnlijk omdat hun primaire doodsoorzaak hartfalen is in plaats van hersenfalen — stopte het succesvol de verergering van hun neurologische symptomen. Onbehandelde muizen bleven snel achteruitgaan, vielen sneller van een draaiende staaf en verloren hun grijpkracht. De behandelde muizen behielden echter hun evenwicht en kracht, en vertoonden geen verdere achteruitgang gedurende de volgende drie weken. De therapie fungeerde als een rem, die de ziekte ervan weerhield verder te vorderen, ook al kon het de klok niet terugdraaien om verloren functies te herstellen.

Ten slotte testten de onderzoekers de aanpak op een model van de ziekte van Parkinson, die gepaard gaat met de dood van specifieke zenuwcellen in de hersenen en de accumulatie van toxische eiwitklonten. In dit model ontwikkelden de muizen motorische symptomen zoals traagheid van beweging en een slecht evenwicht. Wanneer de behandeling begon nadat deze symptomen al waren verschenen, draaide de combinatie van medicijnen de achteruitgang om. Behandelde muizen waren sneller in het afdalen van een paal en hielden een draadframe langer vast dan hun onbehandelde tegenhangers. De onderzoekers keken ook in de hersenen van deze muizen en ontdekten dat de behandeling de onderliggende chemische chaos had gecorrigeerd. De hersenen van onbehandelde Parkinson-muizen leden aan een teveel aan zuurstof in het weefsel en hoge niveaus van lipidenperoxidatie, een proces waarbij vetten in de celmembranen worden beschadigd door oxidatie. De combinatie van medicijnen verlaagde de zuurstofniveaus in het hersenweefsel en verminderde aanzienlijk deze schadelijke oxidatie, waardoor de toxische omgeving die de neuronen doodde, effectief werd opgeruimd.

Een kritiek punt van zorg bij elke therapie die een lage zuurstofspiegel nabootst, is het risico op pulmonale hypertensie, een conditie waarbij de rechterkant van het hart vergroot en faalt door hoge druk in de longen. Dit is een bekend gevaar van langdurige blootstelling aan lage zuurstofniveaus. De onderzoekers controleerden zorgvuldig op dit bijeffect door het gewicht van de rechterkant van het hart te vergelijken met dat van de linkerkant. Bij de behandelde muizen bleef deze ratio normaal, wat aantoont dat de medicijncombinatie niet de gevaarlijke hartveranderingen veroorzaakte die geassocieerd worden met chronische hypoxie. De muizen behielden ook een gezond lichaamsgewicht gedurende de studie, wat aangeeft dat de behandeling goed werd verdragen.

De bevindingen suggereren dat deze tweedegeneratie-pil, die een krachtiger en langer werkende versie van het zuurstofvasthoudende medicijn gebruikt, dieren uit gevorderde stadia van neurodegeneratie succesvol kan redden. Het lijkt te werken door de beschermende staat van lage zuurstof na te bootsen zonder de schadelijke compensatiereacties van het lichaam. Hoewel de studie volledig bij muizen werd uitgevoerd, bieden de resultaten een overtuigend bewijs van concept dat een eenvoudige orale medicatie ooit de therapeutische voordelen van het leven op grote hoogte kan bieden aan patiënten met ernstige, momenteel onbehandelbare hersenaandoeningen. De onderzoekers benadrukken dat hoewel de weg vooruit strikte veiligheidstests bij mensen vereist, deze aanpak een nieuwe, praktische weg biedt voor de behandeling van aandoeningen waarbij de eigen energiehuishouding van de hersenen is gefaald.