A second-generation ''hypoxia in a pill'' rescues neurodegenerative phenotypes across distinct mouse models

द दशकों से, वैज्ञानिकों ने एक विचित्र विरोधाभास देखा है: कम ऑक्सीजन वाली हवा में, जहाँ ऑक्सीजन की कमी होती है, रहना अक्सर बेहतर स्वास्थ्य से जुड़ा होता है। ऊंचे पहाड़ी क्षेत्रों में रहने वाले लोगों में हृदय रोग, स्ट्रोक और कुछ तंत्रिका संबंधी विकारों (neurodegenerative conditions) की दर कम देखी जाती है। प्रयोगशाला सेटिंग्स में, शोधकर्ताओं ने पुष्टि की है कि चूहों को कम-ऑक्सीजन वाले वातावरण के संपर्क में लाने से गंभीर मस्तिष्क विकारों के कारण होने वाले नुकसान को धीमा या यहाँ तक कि उल्टा किया जा सकता है। इसका तर्क सहज ज्ञान के विपरीत है; एक व्यक्ति उम्मीद कर सकता है कि कम ऑक्सीजन हानिकारक होगी, फिर भी विशिष्ट रोगों के लिए जिनमें कोशिकाओं में दोषपूर्ण ऊर्जा उत्पादन शामिल है, ऑक्सीजन की हल्की, निरंतर कमी एक ढाल के रूप में कार्य करती है। यह शरीर को उन तरीकों से अनुकूलित होने के लिए मजबूर करता है जो नाजुक मस्तिष्क ऊतकों को उसके अपने चयापचय (metabolism) के जहरीले उपोत्पादों से बचाते हैं। हालाँकि, महीनों या वर्षों तक कम-ऑक्सीजन वाली हवा में सांस लेना मरीजों के लिए अव्यवहारिक है। इसके लिए भारी उपकरणों की आवश्यकता होती है, और लंबे समय तक इसके संपर्क में रहने से खतरनाक दुष्प्रभाव हो सकते हैं, जैसे कि फेफड़ों में उच्च रक्तचाप और लाल रक्त कोशिकाओं का अत्यधिक उत्पादन जिससे रक्त गाढ़ा हो जाता है।

इस समस्या को हल करने के लिए, मैसाचुसेट्स जनरल हॉस्पिटल और हार्वर्ड मेडिकल स्कूल के शोधकर्ताओं की एक टीम ने बिना किसी पहाड़ या मास्क की आवश्यकता के, उच्च ऊंचाई पर रहने के लाभों की नकल करने का एक तरीका विकसित किया है। उन्होंने एक "पिल में हाइपोक्सिया" (hypoxia in a pill) बनाया, जो दो मौजूदा दवाओं का एक संयोजन है जिसे शरीर को यह विश्वास दिलाने के लिए डिज़ाइन किया गया है कि वह कम-ऑक्सीजन वाले वातावरण में है। पहली दवा एक चुंबक की तरह कार्य करती है, जो हीमोग्लोबिन—लाल रक्त कोशिकाओं में मौजूद प्रोटीन जो ऑक्सीजन ले जाता है—को ऑक्सीजन को अधिक मजबूती से थामे रखने के लिए प्रेरित करती है, जिससे ऊतकों तक ऑक्सीजन के रिलीज होने से रोका जा सके। यह स्थानीय ऑक्सीजन की कमी की स्थिति पैदा करता है। दूसरी दवा शरीर की प्राकृतिक चेतावनी प्रणाली को रोक देती है, जो सामान्यतः कम ऑक्सीजन के जवाब में घबराकर अतिरिक्त लाल रक्त कोशिकाएं पैदा करती है। इस घबराहट वाली प्रतिक्रिया को रोककर, यह उपचार रक्त के खतरनाक गाढ़ेपन से बचता है। शोधकर्ताओं ने इस नए संयोजन का परीक्षण तीन अलग-अलग न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के उन्नत चरणों वाले चूहों पर किया, इस उम्मीद में कि क्या एक साधारण गोली उन जानवरों को बचा सकती है जो पहले से ही विफल हो रहे थे।

अध्ययन ली (Leigh) सिंड्रोम के एक चूहा मॉडल के साथ शुरू हुआ, जो एक विनाशकारी माइटोकॉन्ड्रियल रोग है जो मस्तिष्क के गहरे ग्रे मैटर को नष्ट कर देता है। इन चूहों में, बीमारी आमतौर पर दो महीने की उम्र के आसपास मृत्यु का कारण बनती है। शोधकर्ताओं ने उपचार शुरू करने से पहले इंतजार किया जब तक कि चूहे पचास दिन के नहीं हो गए और पहले से ही गंभीर तंत्रिका संबंधी गिरावट प्रदर्शित नहीं करने लगे। यह एक सख्त परीक्षण था, जो उस परिदृश्य का अनुकरण करता है जहाँ एक रोगी लक्षण दिखने के बाद मदद मांगता है। परिणाम आश्चर्यजनक थे। केवल नई दवा से उपचारित चूहों की औसत उत्तरजीविता (survival time) काफी बढ़ गई, जिसमें उनकी औसत जीवन अवधि साठ-दो दिन से बढ़कर एक सौ पांच दिन हो गई। जब शोधकर्ताओं ने मिश्रण में दूसरी दवा को जोड़ा, तो प्रभाव और भी गहरा था। संयोजन चिकित्सा ने औसत जीवन काल को एक सौ अट्ठावन दिनों तक बढ़ा दिया, और कुछ चूहे दो सौ बारह दिनों तक जीवित रहे। केवल लंबे समय तक जीने के अलावा, इन उपचारित चूहों ने अपनी ताकत भी वापस पा ली। वे ओपन-फील्ड टेस्ट में अधिक दूरी तक चले और उन्होंने अपना शरीर का वजन बनाए रखा, जिससे उस कमजोरी का उलटा प्रभाव दिखा जो आमतौर पर इस मॉडल में मृत्यु से पहले होती है।

इसके बाद टीम ने फ्राइडरिक अताक्सिया (Friedreich's ataxia) के एक मॉडल पर काम किया, जो एक आनुवंशिक विकार है जो समन्वय और मांसपेशियों के नियंत्रण की प्रगतिशील हानि का कारण बनता है। इस मॉडल में, चूहे चौबीस सप्ताह की आयु में गंभीर दुर्बलता के लक्षण दिखाने लगे। शोधकर्ताओं ने इस उन्नत चरण में द्वैध-दवा (dual-drug) उपचार शुरू किया। हालांकि इस उपचार ने इन चूहों की जीवन अवधि नहीं बढ़ाई—संभवतः इसलिए क्योंकि उनकी मृत्यु का प्राथमिक कारण मस्तिष्क की विफलता के बजाय हृदय की विफलता है—परंतु इसने उनके तंत्रिका संबंधी लक्षणों के बिगड़ने को सफलतापूर्वक रोक दिया। अनुपचारित चूहे तेजी से गिरावट का सामना करते रहे, रोटेटिंग रॉड से जल्दी गिर गए और पकड़ की शक्ति खो दी। उपचारित चूहे, हालांकि, अपना संतुलन और ताकत बनाए रखते रहे, और अगले तीन हफ्तों में और अधिक गिरावट नहीं दिखाई। चिकित्सा ने एक ब्रेक की तरह कार्य किया, बीमारी को आगे बढ़ने से रोकने के लिए, भले ही वह खोए हुए कार्य को बहाल करने के लिए समय को पीछे नहीं मोड़ सकी।

अंत में, शोधकर्ताओं ने पार्किंसंस रोग के एक मॉडल पर इस दृष्टिकोण का परीक्षण किया, जिसमें मस्तिष्क की विशिष्ट तंत्रिका कोशिकाओं की मृत्यु और विषाक्त प्रोटीन के गुच्छों का संचय शामिल है। इस मॉडल में, चूहों में गति की धीमी गति और खराब संतुलन जैसे मोटर लक्षण विकसित हुए। जब उपचार लक्षणों के प्रकट होने के बाद शुरू हुआ, तो दवाओं के संयोजन ने गिरावट को उलट दिया। उपचारित चूहे पोल पर चढ़ने में तेज थे और अनियंत्रित चूहों की तुलना में वायर फ्रेम को अधिक समय तक पकड़े रहे। शोधकर्ताओं ने इन चूहों के मस्तिष्क के भीतर भी देखा और पाया कि उपचार ने अंतर्निहित रासायनिक अराजकता को ठीक कर दिया था। अनुपचारित पार्किंसंस चूहों के मस्तिष्क में ऊतकों में ऑक्सीजन की अधिकता और लिपिड पेरोक्सीडेशन (lipid peroxidation) का उच्च स्तर था, जो एक ऐसी प्रक्रिया है जहाँ ऑक्सीकरण द्वारा कोशिका झिल्ली के वसा क्षतिग्रस्त हो जाते हैं। दवा संयोजन ने मस्तिष्क के ऊतकों में ऑक्सीजन के स्तर को कम कर दिया और इस हानिकारक ऑक्सीकरण को काफी कम कर दिया, जिससे प्रभावी रूप से उस जहरीले वातावरण की सफाई हुई जो न्यूरॉन्स को मार रहा था।

कम ऑक्सीजन का अनुकरण करने वाली किसी भी चिकित्सा के साथ एक महत्वपूर्ण चिंता फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप (pulmonary hypertension) का जोखिम है, जो एक ऐसी स्थिति है जहाँ फेफड़ों में उच्च दबाव के कारण हृदय का दाहिना हिस्सा बड़ा हो जाता है और विफल हो जाता है। यह दीर्घकालिक कम-ऑक्सीजन एक्सपोजर का एक ज्ञात खतरा है। शोधकर्ताओं ने हृदय के दाहिने हिस्से के वजन की तुलना बाएं हिस्से से मापकर इस दुष्प्रभाव की सावधानीपूर्वक जांच की। उपचारित चूहों में, यह अनुपात सामान्य बना रहा, जिससे पता चला कि दवा संयोजन ने पुरानी हाइपोक्सिया से जुड़े खतरनाक हृदय परिवर्तनों को ट्रिगर नहीं किया। चूहों ने अध्ययन के दौरान स्वस्थ शरीर का वजन भी बनाए रखा, जो दर्शाता है कि उपचार को अच्छी तरह से सहन किया गया।

निष्कर्ष बताते हैं कि यह दूसरी पीढ़ी की गोली, जो ऑक्सीजन धारण करने वाली दवा के अधिक शक्तिशाली और लंबे समय तक चलने वाले संस्करण का उपयोग करती है, उन्नत न्यूरोडीजेनेरेशन वाले जानवरों को सफलतापूर्वक बचा सकती है। ऐसा प्रतीत होता है कि यह शरीर की हानिकारक क्षतिपूर्ति प्रतिक्रियाओं के बिना कम ऑक्सीजन की सुरक्षात्मक स्थिति को पुन: उत्पन्न करके काम करती है। हालांकि यह अध्ययन पूरी तरह से चूहों पर किया गया था, परिणाम एक ठोस 'प्रूफ ऑफ कॉन्सेप्ट' प्रदान करते हैं कि एक साधारण मौखिक दवा एक दिन गंभीर, वर्तमान में असाध्य मस्तिष्क रोगों वाले रोगियों के लिए उच्च ऊंचाई पर रहने के चिकित्सीय लाभ प्रदान कर सकती है। शोधकर्ता इस बात पर जोर देते हैं कि हालांकि आगे के मार्ग के लिए मनुष्यों में कठोर सुरक्षा परीक्षण की आवश्यकता है, यह दृष्टिकोण उन स्थितियों के उपचार के लिए एक नया, व्यावहारिक मार्ग प्रदान करता है जहाँ मस्तिष्क की अपनी ऊर्जा मशीनरी विफल हो गई है।