A second-generation ''hypoxia in a pill'' rescues neurodegenerative phenotypes across distinct mouse models
这项研究表明，一种结合了血红蛋白亲和力增强剂 GBT601 与 HIF-2 抑制剂的第二代“药片式缺氧”方案，在多种线粒体缺陷、弗里德赖希共济失调以及帕金森病小鼠模型中，有效地挽救了神经退行性表型并延长了生存期，且未诱发肺动脉高压。
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几十年来，科学家们观察到一个奇特的悖论：生活在空气稀薄、氧气匮乏的高处，往往与更好的健康状况相关联。居住在高山地区的居民患心脏病、中风和某些神经退行性疾病的比例较低。在实验室环境中，研究人员证实，让小鼠暴露在低氧环境下可以减缓甚至逆转严重脑部疾病造成的损伤。这种逻辑是违反直觉的；人们可能会认为缺氧是有害的，但对于涉及细胞能量生产故障的特定疾病，轻微且持续的缺氧状态似乎起到了保护盾的作用。它迫使身体进行适应，从而保护脆弱的脑组织免受其自身代谢产生的有毒副产物的侵害。然而，连续数月或数年呼吸低氧空气对患者来说并不现实。这需要笨重的设备，且长期暴露可能导致危险的副作用，例如肺部高血压和红细胞过度增生导致的血液变稠。
为了解决这个问题，来自马萨诸塞州总医院和哈佛医学院的研究团队开发出一种无需登山或佩戴面罩，即可模拟高海拔生活益处的方法。他们创造了一种“低氧药丸”，即一种由两种现有药物组成的组合，旨在欺骗身体，使其认为自己处于低氧环境中。第一种药物的作用类似于磁铁，使血红蛋白（红细胞中携带氧气的蛋白质）更紧密地抓住氧气，防止其释放到组织中，从而创造出一种局部缺氧的状态。第二种药物则阻断了身体的自然报警系统——在正常情况下，该系统会在应对低氧时产生恐慌并产生过多的红细胞。通过阻止这种恐慌反应，该疗法避免了血液变稠的危险。研究人员在患有三种不同神经退行性疾病晚期的小鼠身上测试了这种新组合，希望看到一种简单的药丸能否挽救已经衰竭的动物。
研究始于一种利氏综合征（Leigh syndrome）的小鼠模型，这是一种破坏大脑深层灰质的毁灭性线粒体疾病。在这些小鼠身上，疾病通常会导致它们在两个月大左右死亡。研究人员等到小鼠五十天大、已经出现严重神经退行性衰退时才开始治疗。这是一个严格的测试，模拟了患者仅在症状出现后才寻求帮助的情景。结果令人震惊。仅使用这种新药的小鼠生存时间显著延长，其中位生存时间从六十二天跃升至一百零五天。当研究人员将第二种药物加入混合物时，效果更加显著。联合疗法将中位寿命延长至一百五十八天，有些小鼠甚至活到了二百十二天。除了活得更久之外，接受治疗的小鼠也恢复了体力。它们在开阔场实验中走得更远，并维持了体重，逆转了通常发生在死亡前的消瘦过程。
随后，团队转向了弗里德赖希运动失调症（Friedreich's ataxia）的小鼠模型，这是一种导致协调能力和肌肉控制力进行性丧失的遗传性疾病。在这种模型中，小鼠在二十四周龄时开始表现出严重的虚弱迹象。研究人员在这一晚期阶段开始了双药治疗。虽然治疗并未延长这些小鼠的寿命——这可能是因为它们的主要死因涉及心脏衰竭而非大脑衰竭——但它成功地遏制了其神经系统症状的恶化。未受治疗的小鼠继续迅速恶化，在旋转杆上跌落的速度更快，且握力下降。然而，接受治疗的小鼠保持了平衡和力量，在接下来的三周内没有进一步衰退。该疗法起到了刹车的作用，阻止了疾病的进展，尽管它无法扭转时钟来恢复已丧失的功能。
最后，研究人员在帕金森病模型上测试了这一方法，该病涉及大脑中特定神经细胞的死亡以及毒性蛋白质团块的积累。在这种模型中，小鼠出现了运动迟缓和平衡感差等运动症状。当治疗在这些症状出现后开始时，药物组合逆转了衰退过程。接受治疗的小鼠在爬下杆子时速度更快，并且在框架上停留的时间比未受治疗的小鼠更长。研究人员还观察了这些小鼠的大脑内部，发现治疗纠正了底层的化学混乱。未受治疗的帕金森病小鼠大脑正遭受着组织内氧气过剩和脂质过氧化水平升高的困扰，后者是一个脂肪在细胞膜中被氧化破坏的过程。这种药物组合降低了脑组织中的氧水平，并显著减少了这种破坏性的氧化作用，有效地清理了正在杀死神经元的有毒环境。
任何模仿低氧的疗法都有一个关键担忧，即肺动脉高压的风险，这是一种由于肺部压力过高导致心脏右侧肥大并衰竭的疾病。这是长期低氧暴露的一个已知危险。研究人员通过测量右心室相对于左心室的重量来仔细检查这一副作用。在接受治疗的小鼠中，这一比例保持正常，表明药物组合并未引发与慢性缺氧相关的危险心脏变化。小鼠在整个研究过程中也保持了健康的体重，表明该疗法耐受性良好。
研究结果表明，这种使用更强效、更持久的持氧药物的第二代药丸，可以成功地从神经退行性疾病晚期挽救动物。它似乎通过重建保护性的低氧状态，同时避免了身体产生有害的补偿反应。虽然这项研究完全是在小鼠身上进行的，但结果提供了一个引人注目的概念验证，证明一种简单的口服药物有一天可以为患有严重且目前尚无法治愈的脑部疾病的患者提供高海拔生活的治疗益处。研究人员强调，尽管前进的道路需要严格的人体安全性测试，但这种方法为治疗那些大脑自身能量机制失效的疾病提供了一条新的、实用的途径。
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