A second-generation ''hypoxia in a pill'' rescues neurodegenerative phenotypes across distinct mouse models

数十年にわたり、科学者たちはある奇妙なパラドックスを観察してきました。酸素が乏しい薄い空気の中で暮らすことが、しばしば健康状態の改善と相関しているという事実です。高山地帯に住む人々は、心臓疾患、脳卒中、および特定の神経変性疾患の発症率が低い傾向にあります。実験室の設定において、研究者たちは、マウスを低酸素環境にさらすことで、深刻な脳疾患による損傷を遅らせたり、あるいは逆転させたりできることを確認しました。その論理は直感に反するものです。酸素が少ないことは有害であると予想されるはずですが、細胞のエネルギー生産に欠陥がある特定の疾患については、軽微で絶え間ない酸素不足が「盾」として機能するようです。これにより、体は自身の代謝による毒性副産物から繊細な脳組織を保護するように適応を強制されるのです。しかし、数ヶ月あるいは数年間にわたって低酸素空気を吸い続けることは、患者にとって非現実的です。それには嵩高い装置が必要であり、長期間の曝露は、肺における高血圧や、血液を厚くする赤血列の過剰生成といった危険な副作用を引き起こす可能性があります。

この問題を解決するために、マサチューセッツ総合病院とハーバード医学部の研究チームは、山へ行ったりマスクを着用したりすることなく、高地での生活の恩恵を模倣する方法を開発しました。彼らは、体が低酸素環境にいると錯覚させるように設計された、2つの既存薬の組み合わせである「低酸素症の錠剤（hypoxia in a pill）」を作り出しました。第一の薬は磁石のように作用し、赤血球に含まれるタンパク質であるヘモグロビンに酸素をより強く保持させ、組織への酸素放出を防ぎます。これにより、局所的な酸素不足の状態が作り出されます。第二の薬は、低酸素に反応してパニックを起こし、余分な赤血球を生成しようとする体の自然なアラームシステムをブロックします。このパニック反応を止めることで、治療は血液の危険な粘稠化を回避します。研究者たちは、この新しい組み合わせを3種類の異なる神経変性疾患を持つ進行した段階のマウスでテストし、単純な錠剤が、すでに衰退しつつある動物を救済できるかどうかを確認することを目的としました。

研究は、脳の深部灰白質を破壊する壊滅的なミトコンドリア疾患であるリー症候群のマウスモデルから始まりました。これらのマウスは、通常、生後2ヶ月頃に死亡します。研究者たちは、マウスが生後50日になり、すでに深刻な神経学的衰退を示している段階で治療を開始しました。これは、症状が現れてから助けを求める患者のシナリオをシミュレートした、厳格なテストでした。結果は驚くべきものでした。新薬のみを投与されたマウスは生存期間が大幅に延び、生存期間の中央値は62日から105日へと跳ね上がりました。研究者が二つ目の薬を混合したところ、その効果はさらに劇的なものとなりました。併用療法によって生存期間の中央値は158日まで延び、中には212日まで生存したマウスもいました。単に長く生きるだけでなく、治療されたマウスは強さを取り戻しました。オープンフィールド・テストではより遠くまで歩き、体重を維持しており、死の直前に見られる衰弱を逆転させていました。

次に、チームは進行性の協調運動障害や筋肉制御の喪失を引き起こす遺伝性疾患であるフリードライヒ運動失調症のモデルに移りました。このモデルでは、マウスは生後24週頃に重度の衰弱の兆候を示し始めます。研究者たちは、この進行した段階で二剤併用治療を開始しました。この治療は、マウスの寿命を延ばすことはできませんでした（おそらく、主な死因が脳の不全ではなく心不全に関連しているためです）。しかし、神経学的症状の悪化を阻止することには成功しました。未治療のマウスは急速に衰退し、回転する棒から落下する速度が速まり、握力も失っていきました。しかし、治療を受けたマウスはバランスと筋力を維持し、その後3週間にわたってさらなる低下を見せませんでした。この療法は、失われた機能を回復させるために時計の針を戻すことはできませんでしたが、病気の進行を止める「ブレーキ」として機能しました。

最後に、研究者たちは、特定の神経細胞の死と毒性タンパク質の凝集を伴うパーキンソン病のモデルに対して、このアプローチをテストしました。このモデルのマウスは、動きの遅さやバランスの悪さといった運動症状を発現します。症状が現れた後に治療を開始したところ、これら2つの薬の組み合わせは衰退を逆転させました。治療されたマウスは、ポールを登り降りする速度が上がり、ワイヤーフレームにしがみつく時間も未治療のマウスよりも長くなりました。研究者たちがこれらのマウスの脳内を調べたところ、治療が根本的な化学的混乱を修正していたことが分かりました。未治療のパーキンソン病マウスの脳は、組織内の過剰な酸素と、細胞膜の脂肪が酸化によって損傷するプロセスである脂質過酸化の高レベルに苦しんでいました。この薬の組み合わせは、脳組織の酸素レベルを下げ、この損傷を与える酸化を大幅に減少させ、ニューロンを死に至らしめる毒性環境を効果的に浄化したのです。

低酸素状態を模倣するあらゆる療法における重大な懸念は、肺の高血圧、すなわち肺における圧力の上昇により右心系が肥大し不全に陥る状態です。これは長期的な低酸素曝露における既知の危険です。研究者たちは、右心系の重量を左心系と比較することで、この副作用を慎重にチェックしました。治療を受けたマウスにおいて、この比率は正常に保たれており、薬の組み合わせが慢性的な低酸素状態に伴う危険な心臓の変化を引き起こさないことが示されました。マウスは研究期間を通じて健康な体重を維持しており、治療が良好に耐容されたことを示しています。

これらの知見は、酸素保持薬のより強力で持続性の高いバージョンを使用するこの第二世代の錠剤が、進行した段階の神経変性から動物を救うことに成功したことを示唆しています。これは、体への有害な代償反応を引き起こすことなく、保護的な低酸素状態を再現することによって機能しているようです。本研究はマウスのみで行われましたが、結果は、単純な経口薬が、いつの日か深刻で現在は治療法のない脳疾患を持つ患者に対し、高地生活の治療的恩恵を提供できる可能性があるという、説得力のある概念実証（プルーフ・オブ・コンセプト）を提示しています。研究者たちは、今後の道のりには厳格なヒトでの安全性試験が必要であることを強調していますが、このアプローチは、脳自身のエネルギー機構が故障した状態にある疾患を治療するための、新たな実用的な道筋を提示しています。